美国时间2月21日，阿斯利康（AstraZeneca；AZ）和第一三共（DaiichiSankyo）宣布双方合作开发的抗体偶联药物（ADC）Enhertu，在治疗HER2低表达不可切除/转移性乳腺癌患者的关键3期试验DESTINY-Breast04中，达到主要终点。值得一提的是，这是Enhertu首次针对HER2低表达、转移性乳腺癌患者的3期结果，该突破有望改变该类疾病的治疗现状。
AZ表示，DESTINY-Breast04（一项随机、开放标签、全球多中心注册III期临床）达到了试验的主要终点，与标准化疗相比，Enhertu在先前治疗过的HR阳性、HER2低表达的转移性乳腺癌患者中，表现出优越的PFS。详细数据将在接下来的医学会议中公布。
年3月，AZ重金69亿美元与第一三共达成协议，共同开发和推广第一三共开发的HER2ADC药物DS-（Enhertu）；随后几个月里，该药物临床数据捷报频传；年12月，该药物获得FDA批准上市，用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者。
Enhertu结构式Enhertu由第一三共独有的DXd技术平台设计开发，由拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(DXd)通过可切割的四肽连接子组成。连接子与抗体上的半胱氨酸残基相连。它与肿瘤细胞上的HER2结合，并被内化，然后连接子被溶酶体酶切割。有效载荷被释放并导致DNA损伤，导致细胞凋亡。ADC的DAR约为8。半衰期为5.7-5.8天，清除率为0.42L/天。
目前，AZ及第一三共正针对表达HER2的所有类型的恶性肿瘤的相关适应症，进行Enhertu的临床开发，不管是单药还是与其他药物联用，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等（这与手握3款HER2疗法的罗氏形成竞争关系）。
去年9月，EMSO大会上，第一三共公布了Enhertu治疗HER2阳性转移性或不可切除胃癌或胃食管连接部（GEJ）癌的2期临床试验DESTINY-Gastric02的试验结果，数据显示Enhertu达到了38%的ORR，其中包括3.8%的完全缓解和34.2%的部分缓解。在中位随访时间为5.7个月时，中位缓解持续时间为8.1个月，无进展生存期为5.5个月。
粉红杀手：乳腺癌
乳腺癌被称为「粉红杀手」，是女性发病率第一的恶性肿瘤。
根据激素受体（HRs）[包括雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)]以及人类表皮生长因子受体2（HER2，也称为ERBB2）的表达不同，乳腺癌可以分为不同的亚型，包括HER2阳性乳腺癌，HRs阳性/HER2阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌。
HER2阳性乳腺癌表现为ER阴性或PR阴性，HER2阳性（HR-HER2+），这类大约占全部乳腺癌的20％-25%
HR阳性/HER2阴性乳腺癌表现为乳腺癌是ER阳性或PR阳性，HER2阴性（HR+HER2-），这类乳腺癌的风险低，治愈率高。早期患者可通过激素疗法治疗，通常治疗时间持续5-10年
三阴性乳腺癌表现是ER阴性、PR阴性、HER2阴性（HR-HER2-），这类乳腺癌生长迅速，扩散性强，治愈率低
乳腺癌靶向药物
中美乳腺癌指南中主要的靶向药物
曲妥珠单抗（商品名为赫赛汀，由罗氏公司研发）是第一种被批准的靶向HER2的乳腺癌治疗药物（年）。此后，许多靶向HER2的乳腺癌治疗药物获批上市，包括帕妥珠单抗（商品名Perjeta，由罗氏公司研发），曲妥珠单抗-美坦新偶联物（商品名Kadcyla，由罗氏公司研发）等等。
Kadcyla（又名赫赛汀）是全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物（ADC），也是中国第一个HER2靶向ADC产品，填补了我国新辅助治疗后non-pCRHER2阳性乳腺癌患者的治疗空白。
Kadcyla通过曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀活性药物成分）与ImmunoGen公司细胞毒制剂DM1通过一种稳定的链接子二联而成，将DM1递送至HER2阳性乳腺癌细胞。DM1的DAR为3.5。就T-DM1的代谢特征而言，它的半衰期为4天，清除率为0.68L/天。
Kadcyla结构
罗氏的这三大乳腺癌药物，已建立起从最初的新辅助治疗、术后的辅助治疗、以及晚期一线治疗全程的抗HER2治疗体系，帮助乳腺癌患者实现从早期到晚期的全程全覆盖。另外，罗氏在三阴性乳腺癌治疗上也有所突破，其研发的抗PD-L1肿瘤免疫治疗药物阿替利珠单抗，作为全球首个治疗三阴性乳腺癌的肿瘤免疫疗法药物也已获得美国药监局批准。
针对罗氏已有的HER2ADC药物Kadcyla，去年8月，第一三共和AZ公布了Enhertu与Kadcyla的头对头二线治疗HER2阳性乳腺癌III期临床试验（DESTINY-Breast03）顶线结果，在计划的中期分析中：Enhertu达到主要终点，无进展生存期（PFS）显著改善；关键次要终点总生存期（OS）同样有改善趋势；安全性与先前一致。
DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04的结果可见，Enhertu有潜力为HER2阳性转移性乳腺癌带来治疗范式转变，并说明了Enhertu在早期治疗环境中改变更多患者生活的潜力。
SUMMARY小结从第一三公/AZ和罗氏的布局可见，ADC已经成为肿瘤癌症靶向治疗的一种手段。年，Enhertu销售额达4.26亿美元（年2.02亿美元），Kadcyla销售额高达21.78亿美元。Enhertu能否赶超Kadcyla？或许临床已有遇见，但还需更长时间验证。
年ADC药物全球销售额（亿美元）参考来源：
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