食管癌是发病率居世界第8位的常见恶性肿瘤，我国是食管癌高发地区之一，每年新发病例约占全球的50%，目前我国每年食管癌新发病例数约28．67万人。虽然近年来发病率及死亡率有所下降，但总体预后仍差，5年相对生存率仅为20．9%［1，2］。在我国，70%以上的食管癌患者在确诊时已失去根治性手术的机会，对于局部晚期患者，目前认为同期化放疗(concurrentchemoradiotherapy，cCＲT)是首选的治疗手段，但长期生存率仍低［3］，亟需寻找新的治疗方案。尼妥珠单抗(nimotuzumab)是一种新型抗表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFＲ)人源化IgG1单克隆抗体，多项细胞实验提示尼妥珠单抗具有放疗增敏及与化疗协同增效的作用［4，5］，对该药与常规化、放疗的联合应用于局部晚期食管癌(localadvancedesophagealcarcinoma，LAEC)的研究正逐年增加，随小编带大家报道下领域的最新进展吧。
01
尼妥珠单抗治疗机制
尼妥珠单抗由古巴CIM公司开发，于年授权我国引入，该药在体内外特异性靶向细胞膜EGFＲ，通过直接抑制EGFＲ下游信号通路传导抑制肿瘤生长［6］。基础研究提示，与另一抗EGFＲIgG1单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab)相比，尼妥珠单抗与EGFＲ的亲和力以及抑制下游蛋白磷酸化的能力略弱，但两者对高表达EGFＲ的血管内皮细胞A的增殖抑制率相当，研究者推测可能的机制与抗体结合EGFＲ后促进EGFＲ二聚体形成并内陷有关［7］。除了抗EGFＲ作用，DiazMA等［7］的研究提示尼妥珠单抗可通过Fc段诱导抗体依赖的细胞*效应(ADCC)抑制靶细胞生长，与西妥昔单抗相似。近期另有文献报道，该药亦可能通过细胞自噬［8］及肿瘤血管生成［9］发挥疗效。尼妥珠单抗的疗效与肿瘤本身的IGFBP－3表达也有一定相关性［10］。
02
尼妥珠单抗联合同期化放疗治疗LAEC
cCＲT是目前LAEC的标准治疗，国外多项研究对尼妥珠单抗联合cCＲT治疗食管癌的疗效及安全性进行了探讨。在一项入组63人的古巴Ⅱ期研究中，尼妥珠单抗mg每周1次联合PF方案cCＲT取得了47．8%的有效率及60．9%的疾病控制率，明显优于单纯cCＲT组(有效率15．4%，疾病控制率26．9%，P均＜0．05)，不良反应未明显增加［11］，基于此研究，尼妥珠单抗被古巴批准用于局部晚期食管癌。CastroG等［12］在巴西开展的另一项Ⅱ期研究NICE共入组患者人，其中鳞癌占93%，治疗方案与古巴研究相似，尼妥珠联合cCＲT组完全缓解率明显优于对照组(62．3%vs37．0%，P=0．02)，中位生存期联合组亦有延长趋势［15．9个月vs11．5个月，HＲ0．68(95%CI0．44～1．07)，P=0．09］。近年多项国内回顾性研究提示尼妥珠单抗联合cCＲT对中国患者安全有效，在年报告的一回顾性研究中，66名患者接受了含尼妥珠单抗治疗，其中大部分为尼妥珠单抗联合cCＲT，研究报道中位生存期26个月，中位无进展生存期16．7个月，2年生存率、无进展生存率及局控率分别为54%、37%和80%［13］。综合文献报道，尼妥珠单抗联合cCＲT对中国患者的有效率约65．1%～%，2年局控率约67．9%～93．3%，中位无进展生存约8．8个月～16．7个月，中位总生存约15．5个月～26个月［13－21］。在报告对照组(单纯cCＲT)的中国研究中，联合治疗组的近期及远期疗效均优于对照组，但部分研究差异无统计学意义(表1)，需要注意的是，目前尚无针对中国患者的前瞻性随机对照研究，当前国内正在进行一项Ⅲ期前瞻性随机对照研究(NCT)，评估尼妥珠单抗mg每周1次联合三维适形调强放疗+紫杉醇/顺铂同期化疗对比单纯cCＲT在局部晚期食管癌患者中的疗效，研究拟入组人，将为联合方案的评估提供进一步的依据。
03
尼妥珠单抗联合放疗治疗LAEC
目前尼妥珠单抗联合放疗治疗LAEC的研究主要针对中国患者。在年ASCO年会上发表的一项前瞻性Ⅱ期研究纳入了42名Ⅱ期至Ⅳa期患者，均给予总剂量50Gy～70Gy的三维适形放疗，放疗期间予尼妥珠单抗mg每周1次联合治疗，总体疾病控制率为64．3%，其中完全缓解4人(9．5%)、部分缓解21人(50%)，6个月及1年生存率分别为82．4%和57．8%［22］。近期发表的一项研究中，尼妥珠单抗与新兴的同步加量调强放疗技术联合治疗局部晚期患者，有效率达93．1%，其中完全缓解率48．3%、部分缓解率44．8%［23］。综合文献报道，尼妥珠单抗联合放疗的有效率约52．9%～93．1%，3年局控率约56．3%，3年生存率约37．5%，中位生存期约15个月［22－27］。
04
特殊LAEC的治疗
4.1复发患者的治疗一项国内回顾性研究分析了尼妥珠单抗在根治性治疗后局部复发患者的作用，作者对复发患者予尼妥珠单抗联合三维适形再程放疗，有效率仍可达70．6%，3年生存率可达35%，明显优于单纯放疗组，再程放疗联合尼妥珠单抗组1例患者出现3度放射性食管炎，未观察到3度以上不良反应。
4.2老年患者的治疗年发表的一项回顾性研究中纳入了16名70岁以上局部晚期患者，所有患者均完成了尼妥珠单抗联合放疗疗程，总有效率为68．8%，患者耐受性良好，无Ⅲ－Ⅳ度不良反应［29］。
05
不良反应
综合文献报道，尼妥珠单抗联合放疗或同期放化疗耐受性良好，不良反应多与放、化疗相关，多为Ⅰ－Ⅱ度放射性食管炎、Ⅰ－Ⅱ度放射性肺炎及Ⅰ－Ⅱ度骨髓抑制。与尼妥珠单抗相关的不良反应主要为Ⅰ－Ⅱ度皮疹、输液反应及口腔黏膜炎，其皮疹发生率似乎低于西妥昔单抗，与其作用机制相符［6］。目前尚未明确皮疹与尼妥珠单抗疗效的关系。
虽然放、化疗联合提高了LAEC的疗效，但长期生存仍不理想，近年来靶向治疗的进展让越来越多的研究投向这一领域。食管癌是一类高表达EGFＲ的肿瘤，据文献报道，食管癌患者中EGFＲ基因突变的比例约5%～10%，EGFＲ基因扩增比例约20%～30%，而EGFＲ过表达者约占30%～80%［30］。Ⅱ期研究EＲaFOX提示靶向EGFＲ的西妥昔单抗联合cCＲT用于LAEC患者疗效显著，其完全缓解率达40%，中位生存期达21．6个月［31］。但在Ⅲ期研究SCOPE1中，西妥昔单抗联合cCＲT并不优于单纯cCＲT，且有生存期有缩短趋势［32］。尼妥珠单抗作用机制与西妥昔单抗相仿，但两者药代动力学存在差异［6］。古巴和巴西的两项Ⅱ期研究均提示尼妥珠单抗联合cCＲT优于单纯放化疗。国内初步研究亦提示尼妥珠单抗联合cCＲT或放疗有望提高我国LAEC患者的疗效，但目前尚缺乏高级别的循证医学证据。我国食管癌病因、病理类型、生长模式等特点与非亚裔人群有明显差异，放疗技术发展亦不同步，尼妥珠单抗的理想联合剂量、联合治疗获益者维持治疗的可行性、同期放化疗方案的优化及潜在的分子生物学疗效预测因子是未来的研究方向。
参考：陈邓林等，尼妥珠单抗在局部晚期食管癌治疗中的应用进展
福利到！
我司目前在开展食管癌等多种临床试验，有需求的患者朋友可扫码入群参加筛选。
临床招募群
其他癌种患者如治疗遇到困境，可通过找药宝典的问诊问药按钮提交病情，我们会为您提供综合国内外治疗方案的个性化治疗建议，如有合适试验参加也会积极推荐。
癌症可怕，但我们与您一同携手抗癌！
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇