摘要
食管癌虽然在年轻患者中呈上升趋势，但仍是一种老年人的疾病，发病率高峰在70-79岁之间。尽管如此，老年患者仍然被排除在主要的临床试验之外，即使是在疾病可治愈的阶段，他们经常得到不理想的治疗。在这篇综述中，证明了新辅助治疗、手术甚至最终放化疗相较于姑息治疗或不治疗对老年患者有明显的生存益处。与年轻患者相比，老年患者的手术往往与更高的发病率和死亡率相关，并可能使年老虚弱的患者失去自主权的风险增加。最终放化疗是老年患者的主要治疗方法，其结果非常有希望，特别是对鳞状细胞癌，尽管可能会遇到较高几率的急性*性问题。综上所述，尽管现有最好的证据来自于回顾性研究，但仅根据年龄而不进行治疗是不合理的。彻底的评估和与之相适应的治疗计划，以及将老年患者纳入正在进行的临床试验，将有助于更好地了解和管理这一类异质性且虚弱人群的食道癌。
关键词：食管癌；老年人；手术；食管切除术；放化疗
引言
食管癌是世界上第9大最常见的癌症[1,2]，也是最致命的恶性肿瘤之一，根据EUROCARE-5研究，欧洲人平均5年生存率为12%[3]。尽管近年来特别是非转移期的患者长期生存率显著提高，但总体预后仍然很差。其发病高峰由65-70岁转变为70-79岁[4,5]，确诊时75岁以上患者占33%，85岁以上患者占8%[4]。因此，随着全球预期寿命的增加和诊断和治疗手段的进步，医疗卫生人员将越来越多地遇到这种疾病的老龄人口。
对接受手术的老年食管癌患者（elderlypatients,EP）进行了两项meta分析，分别是年龄为70岁[6]和80岁[7]的患者，与年轻患者(youngerpatients,YP)相比，年长的患者术后发病率更高，总生存期更短。这两项meta分析都包含了相同的主要研究，其中一些是在30年前发表的。此外，尽管放化疗或多模式治疗是目前食管癌治疗的重要组成部分，但对于EP的确切的放化疗或多模式治疗的证据是缺乏的[1,5]。最重要的是EP食管癌治疗中与健康相关的生活质量和自主权的丧失，因为这些结果与老年人群的生存本身一样重要(如果不是更重要的话)[8]。因此，临床医生在治疗EP食管癌时，需要了解以上所有方面，以便为这一脆弱的患者群体提供最佳的管理。
本系统综述的目的是总结已发表的各种治疗方法的数据，包括手术、多模式治疗、确定性的放化疗和局部消融，以及治疗对EP合并食管癌生活质量(qualityoflife，QoL)的影响。
方法
搜索策略和选择标准
五位作者（SM,HT,VB,JCV,YD）通过PubMed和Embase独立完成Medline的电子文献检索工作。Pubmed的详细研究策略见在线附录A（AppendixA）。本研究遵循了PRISMA系统评审报告指南[9]。
符合纳入条件的研究包括:确诊时≥70岁的EP，并评估了任何食管癌的治疗方法，包括手术(S)、多模式治疗(新辅助治疗和手术(NATS))、确定的放化疗(definitiveChemoradiation，DCRT)和局部消融（localablation）。排除姑息治疗的研究，以及未对食管癌进行明确分析的“胃食管癌”报道。
年1月至年3月间发表的随机对照试验和队列研究，如果是老年患者(EP)和年轻患者(YP)对某种治疗的比较，或者是EP对不同治疗类型之间的比较，则有资格入选本综述。只有英文文章纳入搜索范围。非比较研究、社论、病例报告、评论、会议摘要和观点文章被排除。此外，我们还手动检索了所选文献和相关综述文献的参考文献列表。
数据管理，偏倚评估风险
两位作者(SM和HT)根据Cochrane良好实践示例（Cochranesampleofgoodpractice），分别筛选全文文章并在Excel数据表中提取数据[10]。采用Newcastle-OttawaScale量表[11]对非随机试验的研究质量和偏倚风险进行评估，得分在6分以上的研究纳入评审。采用合并分析对每个结果进行定量总结。
结果
如图所示（图1），69项研究被保留，包含了82,名老年患者(EP)。所有文章均为队列研究。39项研究将EP定义为70岁，15项研究定义为75岁，15项研究定义为≥80岁。在这些研究中，70岁患者的中位数百分比为28%(范围3-66)，而75岁患者的中位数百分比为17%(范围8-45)，80岁患者的中位数百分比为10%(范围2-50)。这些研究都没有揭示食管癌的发病率和治疗方法的性别差异。
老年患者（EP）获得治愈性治疗
几位作者调查了EP对不同治疗方案的可及性[12-18]。在可治愈的EP中，似乎只有50-69%的EP接受了治疗[12,13,15,16]。Münch等人甚至报道，对于类似肿瘤分期的YP，有25%的EP接受姑息性治疗而非治愈性治疗[19]。37-64%的EP患者最常用的方式是确定性化疗(DCRT)[12-14]，而只有7-36%的患者接受手术治疗[12,13,15-18]。
然而，在上述所有研究中，任何一种治疗都为EP提供了实质性的生存收益[12,13,15-18]。治疗后的中位总生存期(OS)为18-19个月，比姑息治疗延长6-9个月[12，16]。新辅助治疗和手术(neoadjuvanttreatmentandsurgery，NATS)治疗后的效果最好，其次是早期手术和DCRT[12];的确，与非手术治疗相比，手术使中位OS从5-10个月增加到18-22个月[17,18]，5年OS从3%增加到23%[15]。与最佳支持治疗(7-10个月vs.2-4个月)相比，即使是姑息性放疗或化疗也能提供3-8个月的生存获益[12,16]。值得注意的是，不接受治疗的决定有46%来自医生，46%来自患者[13]。
总之，尽管EP治疗食管癌的途径有限，但与最佳支持治疗相比，任何治疗方式都能使其获得实质性的生存益处。
对EP不同处理策略的比较
单纯手术vs新辅助治疗和手术(NATS)治疗EP
三项研究评估了单纯手术或NATS治疗EP的术后结局和生存情况[20-22]。吻合口漏率(15-18%手术vs10-20%NATS)、肺部并发症(15-25%手术vs20-35%NATS)[21,22]和术后死亡率(12-14%vs10-12%)均无差异[20,21]。Rice等人报道了经NATS治疗的EP患者术后心血管并发症发生率较高(34%vs.18%，p=0.)。[22]。这一发现没有得到Camerlo等人的证实，他们发现EP合并手术和NATS的心血管并发症发生率相似(9-10%)[21]。一项研究显示，在EP患者中，NATS的中位总生存期明显优于单纯手术[20]，而Camerlo等人的研究中差异并不显著(21个月vs.22个月，p=0.)。总之，没有足够的证据支持EP在NATS治疗后发病率或死亡率的增加。
手术vs确定性放化疗(DefinitiveChemoradiotherapy，DCRT)
4项研究评估了经手术治疗的EP与经DCRT治疗的EP的长期生存率[15,23-25]。Jing等人报道，手术治疗的EP总生存期(36个月vs15个月，p0.)优于DCRT(27个月vs12个月，p0.0)，而手术治疗的无进展生存期也明显优于DCRT(27个月vs12个月，p0.0)[23]。Faiz等人也发现术后中位生存期更长(19个月vs.15个月，p0.)[15]。Kosugi等人证实了这一发现(22个月vs13个月)，尽管在本研究中，接受DCRT治疗的EP似乎比接受手术治疗的EP有更晚期的疾病(cT4肿瘤)[24]。Takagawa等人发现，与DCRT相比，术后中位生存期延长7个月(22个月vs.15个月)[25]。
综上所述，经手术治疗可治愈食管癌的EP患者生存率优于经DCRT治疗的患者。而需要注意的是，DCRT患者的肿瘤分期通常较晚期，在这一人群中是否采用挽救性手术尚不清楚。
EP食管癌的手术治疗
在所有8项相关研究中，EP获得手术的机会相比于YP十分有限，为类似肿瘤分期提供治愈性手术的中位数为38%(范围12-76%)EPvs.58%(范围14-86%)YP[18,25-31]。这一差异在6项研究中具有统计学意义[18,26-30]。此外，Faiz等人报道，随着年龄的增长，EP患者的手术率显著降低;75-80岁的患者为18.3%，80-85岁的患者为6.4%，85岁的患者为2.3%(p0.)[15]。35项研究评估了EP与YP手术的短期(表1)和长期(表2)结果。
表1
吻合口瘘
在评估EP和YP吻合口漏的19项研究中，没有一项研究显示该并发症的发生率有差异(表1)[14,30-47]。吻合口漏率有相当大的变异性，在颈部吻合口系列中达到25-37.5%[31,35,43]。Schweigert等人报道，与YP相比，伴有吻合口漏的EP患者术后死亡率显著增加(OR=8.24,p=0.)[37]。
肺部并发症
23项研究评估了术后肺部并发症，EP的中位发生率为20%(范围4.2-62.9%)，YP的中位发生率为16%(范围5.1-62.2%)(表1)[30-34,36-53]。最常见的肺部并发症是肺炎，EP的发生率明显高于年轻患者[31,33,34,37,38,40,48,50,52]。Tapias等人报道了EP的肺炎发生率更高(31.3vs10.8,p=0.)，但与YP相比，EP发生呼吸衰竭的风险也更高(18.8%vs3%，p=0.);在本研究中，EP患者所有类型的并发症均较高[38]。Liu等人报道了联合“心肺发病率”，EP患者的心肺发病率明显更高(30.8vs6.8%)，尽管这并不影响术后死亡率[50]。
心血管并发症
18项研究评估了食管切除术后EP的心血管并发症(表1)，报道最多的事件是心律失常/房颤[14,18,31-34,36,38,40-43,45-48,52,53]。EP的心血管并发症中位发生率为15.6%(范围0-38.3)，YP的心血管并发症中位发生率为7.0%(范围0-21)，有8项研究表明EP的发生率约为YP的两倍[33,34,38,40,41,46,48,52]。Pultrum等人发现EP患者术后发生房颤的概率更高(36%vs16%，p0.)，尽管基线心肺发病率与YP相似[41]。Sabel等报道术后心肌梗死发生率显著高于0%(8vs0,p0.)，而房颤发生率相似(23vs13%，p0.05)[18]。
术后死亡率
在评估术后死亡率的32项研究中，EP的中位率为7.9%(范围0-24%)，而YP的中位率为3.4%(范围0-9%)。其中16项研究中，EP患者的死亡率显著升高[25,29,32,34,37,39,40,43,44,47,48,54–58]（表1）。Schlottmann等人报道，EP术后死亡的风险几乎是YP的两倍，而预计死亡率随着年龄的增长而稳步上升；40岁患者的死亡率为1.5%，60岁的患者为3.6%，80岁的患者为7%[48]。Elsayed等人发现年龄70岁与术后死亡以及基线心肺功能受损独立相关[39]。相反，Paulus等人在匹配EP和YP的基线并发症后，发现术后死亡率没有差别[36]，而在Markar等人的研究中，即使EP年龄80岁，有更高的基线心肺合并症和更多的术后并发症，90天的死亡率仍然非常低(0%vs0.6%，p=0.99)[52]。
手术方法、手术质量
三项研究报告了EP不同手术方法的结果。Li等人比较了微创与开腹食管切除术在EP中的应用，发现微创手术的总体并发症(37.9%vs60.3%，p=0.)和肺部并发症(20.7%vs39.7%，p=0.6)都显著减少[61]。Liu等人将IvorLewis手术与左侧经胸入路(Sweet手术)进行了比较，发现左侧入路的肺部并发症明显更少(22.8vs8.8%，p=0.04)，吻合口漏概率更低(14vs1.8%，p=0.)。然而，IvorLewis手术的淋巴结清除率明显更好，总体生存率(5年54.6vs32.6%，p=0.)和无病生存期(5年52.7vs20.2%，p=0.)也是如此。Chen等人比较了EP中McKeown与Sweet手术，后者吻合口瘘较少(11.3%vs.23.9vs,p=0.)。Chen等人比较了EP中McKeown与Sweet手术，后者吻合口瘘较少(11.3%vs.23.9%,p=0.)[44]。
其他一些研究比较了EP和YP治疗食管癌的手术入路。5位作者报道了EP经胸切除术概率明显较低[25,33,37,63,64]，这可能反映了避免开胸以减少肺部和整体并发症的普遍观念。Schweigert等人仍然发现，与YP相比，EP的肺部并发症(53%vs.30%，p=0.)和死亡率(24%vs.9%，p=0.)明显更多，尽管EP组更多采用经食管入路（transhiatalapproach）(16%vs.4%，p=0.)[37]。Takagawa等人也报道了EP的术后死亡率更高(15.8vs3%，p=0.)，尽管只有68%的EP采用了经胸入路(YP为91%，p=0.)[25]。在Ma等人的研究中，虽然只有68%的EP和88%的YP进行了开胸手术(p0.0)，但EP组的肺部并发症仍然较高(分别为43.4和28.1%，p=0.01)[33]。只有一项研究确定经胸入路(连同呼吸系统共病和新辅助治疗)是EP术后死亡的独立危险因素[29]。同样值得注意的是，在那些首选经食管入路治疗EP的研究中，患者的总生存率始终低于YP[25,63,64]。
在报告EP与YP手术质量的四项研究中，R0切除方面没有显著差异[25,46,53,55]。然而，Zehetner等人报道的EP淋巴结根治性切除较少(切除的淋巴结中位数为24vs37,p0.0)[64]。
术后长期生存率
30项研究评估了经手术治疗食管癌的EP与YP的长期生存期（表2）。14项研究发现EP患者的总生存期明显较短[25,29,32,34,36,38,40,43,49,54,57,58,64,65]，其中8项研究EP≥80岁。累计5年总生存率EP为29.3%(9-42.9%)，YP为35.1%(21-64.8%)，中位生存率分别为20个月(10.8-53.2个月)和29.6个月(13.7-77.6个月)。
11项研究报告了无病或疾病特异性（disease-specific）生存率（表2）。只有4位作者发现了YP的无病生存优势[29,38,43,49]，这表明对于早期癌症复发的EP没有有力的建议。
综上所述，没有证据表明EP术后吻合口漏的发生率较高，尽管这些患者更容易发生肺部和心血管并发症以及术后死亡。微创食道切除术可以减少EP的肺部并发症，而避免开胸经食管入路并不能提高术后并发症的发生率。EP的总体长期生存期较短，但关于疾病特异性生存的数据远没有那么具有说服力。
表2
术后新辅助治疗（NeoadjuvantTreatmentFollowedbySurgery，NATS）
如上所述，对比手术，使用NATS治疗EP的比例较低，合并中位数为20%(范围1-84%)，而YP中使用的中位数为46%(范围4-91%)。这一差异在所有研究中都是显著的[27,29–34,37,38,49,52,59,64,66,67]，除了一项研究[39]。Vallb?hmer等人报道，即使对于cT3-T4疾病有明确的NATS指征，也只有28%的EP接受了新辅助治疗，而YP的81%接受了新辅助治疗(p0.0)[67]。
NATS治疗后并发症及病死率
表3总结了EP和YP在NATS治疗后的主要结局。Braiteh等人报道EP组的吻合口漏发生率明显高于YP组(11.3vs6.3%，p=0.)，尽管没有其他研究证实这一发现[68]。这也是唯一一项报告EP组经NATS治疗后呼吸并发症增加的研究(32%对27%，p=0.)，而4项研究发现NATS治疗后EP的心血管并发症明显高于YP(P=0.)[22,63,68,69]。有两项研究报告EP和YP在治疗后结果上没有差异[21,70]，但没有一项研究报告经NATS治疗的EP有更高的死亡率。
新辅助治疗的组织学反应
V?ncken等人[27]报道了EP治疗的完全缓解率明显高于YP(50%vs.25%，p=0.02)，而其他三项研究没有发现显著差异[21,67,69]。
NATS治疗后的长期生存率
在报告NATS治疗后长期总生存率的7项研究中，只有2项[67,68]发现EP生存率显著降低;两项研究均报道了无病生存率[21,27]，EP和YP之间无显著差异（表3）。Furlong等人[71]评估了EP患者接受新辅助放化疗(5fu-顺铂和40Gy方案)后的总生存期，无论是否手术。在这项研究中，45%的患者(所有70岁)表现出临床完全缓解(鳞状细胞癌57%，腺癌36%)。对于对放化疗手术（chemoradiationsurgery）有完全反应的EP，并没有增加生存获益，然而，在放化疗之后再进行手术，组织学反应不完全的EP有显著优于放化疗手术的生存期(中位数36.2vs7.9个月，p=0.)。
总之，与YP相比，EP接受的多模式治疗(NATS)明显更少，即使组织学表现至少与YP一样好。在接受NATS治疗后的EP中，心血管并发症和较轻程度的肺部并发症更常见。新辅助放化疗后的手术可能为临床对治疗反应不完全的EP提供显著的生存利益。
表3
明确的放化疗（DefinitiveChemoradiation，DCRT）
如前所述，DCRT是EP首选的治疗方式。V?ncken等人报道EP接受DCRT的比例明显高于YP(46%vs.28%，p=0.01)，而在同一研究中，EP同时接受手术和NATS的概率较低[27]。
治疗*性
如表4所示，3位作者报告了EP(4-22%)和YP(12-29%)的严重(≥III级)血液*性(白细胞减少、血小板减少、贫血)[14,19,72]。只有Takeuchi等人发现EP的*性反应明显更高(70比49.7%，p=0.)，在本研究中，在接受5fu-顺铂/60Gy方案后，两组的*性反应都非常明显[73]。只有一项研究报道了严重的急性肺*性(≥III级)，并发现EP明显更高(11vs.0%，p=0.);值得注意的是，在该研究中，所有患者都是在十多年前接受的治疗，其中一些患者使用了传统的3D疗法[72]。3项研究对食管炎（≥III级）进行评估，EP(3-22.5%)与YP(7-23.5%)之间无显著差异[14,72,73]。Tanisada等人也报道了EP和YP之间的急性和晚期*性发生率相似[74]。
治疗的临床反应
4项研究提供了EP(48-78%)和YP(31-67%)对治疗的完全临床反应（