目的：根据食管癌放化疗+手术的CROSS研究结果，新辅助放化疗已成为局部晚期可切除食管癌或胃-食管连接部癌患者的标准策略。本研究旨在评估该方案的长期疗效。
方法：从年到年，我们将例患者随机分为“术前5周卡铂、紫杉醇+同步放疗(41.4Gy,分23次，每周5天)+手术”组或“单独手术”组。随访数据收集至年。采用Cox回归分析比较总生存期（OS）、特异性生存期以及局部复发和远处复发的风险。随访超过5年的新辅助放化疗的疗效采用time-dependentCoxregression和landmarkanalyses进行检验。
结果：研究的中位随访时间为个月。接受新辅助放化疗的患者的OS更好（
结论：根据CROSS研究，局部晚期可切除食管癌或胃-食管连接部癌患者接受术前放化疗的总体生存获益持续至少10年。
前言
食管癌放化疗后手术的CROSS研究从年开始。在这项多中心-随机试验中，对局部晚期可切除的食管或食管-胃交界癌患者进行了“新辅助放化疗(包括卡铂、紫杉醇+同步41.4Gy放疗）+手术”Vs“单纯手术”的比较。分析显示新辅助的短期*性较低，91%的患者能够在门诊完成全周期的新辅助治疗。2年随访显示：总生存率从单纯手术患者的50%增加到新辅助放化疗+手术患者的67%。自此CROSS方案被广泛采用为标准治疗之一，后续还得到了5年随访数据的支持。
然而，该疗法的长期利弊仍不清楚。新辅助放化疗的副作用可能导致除食管癌以外的其他原因的长期死亡。此外，新辅助放化疗可能并不带来治愈性的优势，而仅仅是延迟癌症相关死亡。在这项为期10年的CROSS试验的随访研究中，我们旨在确定新辅助放化疗+手术带来的总体生存益处是否能持续超过5年。此外，我们还研究了对复发模式和特定原因死亡率的长期影响，以及食管癌复发和死亡的条件风险。
方法
试验设计和患者特征
CROSS试验是一项多中心随机对照试验，在NetherlandsTrialRegister注册，编号为NTR。简而言之，医院招募食管或胃-食管交界处的“cT1N1M0或cT2-3N0-1M0期”的“鳞癌或腺癌”患者。患者纳入条件：年龄＜75岁，世界卫生组织绩效状态评分≤2，体重减轻＜10%，且无其他恶性肿瘤、化疗或放疗史。符合条件的患者被随机(1:1)分配到新辅助放化疗+手术组(放化疗手术组)或单纯手术组(手术组)。
流程
新辅助放化疗：在第1、8、15、22和29天（每周为一周期；5周期）静脉注射卡铂(2毫克/毫升/分钟曲线下面积)和紫杉醇(50毫克/平方米体表面积)；且从每个化疗周期的第一天开始，给予三维适形放疗，每周期5天，每天23次-每次1.8GY-共41.4GY的外照射。
手术切除最好在放化疗完成后4-6周内进行，或在患者随机分配至手术组后短期内进行。如果肿瘤位于气管分叉处或以上，则进行经胸食管切除术，并进行双野淋巴结清扫。食管-胃交界性肿瘤首选经食管裂孔食管切除术。结合患者和肿瘤的特征以及个人偏好，对于位于中间的肿瘤两术式都可取。两术式中腹腔干周围的淋巴结均需清扫。重建时首选胃管颈部吻合。
随访于年12月31日结束，确保至少10年的潜在随访。患者在第一年每三个月去一次门诊，第二年每六个月去一次，此后每年去一次，直到第五年。超过5年后，患者只需在出现症状时来院就诊。
结果
主要结果是OS，定义为从随机分配日到全因死亡日期或随访的最后一天。次要结果是特定原因的死亡率、食管癌死亡的累积发病率和条件性累积发病率，以及局部和远处复发的累积发病率。
就特定原因死亡率而言，食管癌死亡定义为治疗期间进展死亡或治疗后复发死亡。由于我们的目标之一是：分析新辅助治疗对非癌症相关死亡风险的影响，因此治疗相关死亡不算食管癌死亡。
局部复发被定义为治疗后或治疗期间纵隔、锁骨上/下颈部或腹腔干周围出现复发，导致不可切除或不可治愈的疾病。远处复发被定义为在治疗期间或完成后，在一个或多个较高的颈部淋巴结、胰腺水平以下的淋巴结、腹膜出现转移灶或出现恶性胸腔积液、血源性转移。
统计分析
采用反向Kaplan-Meier法计算中位随访时间。使用Kaplan-Meier法计算总体生存率，并与log-rank检验比对。根据性别、肿瘤组织学、临床淋巴结分期和WHO表现评分，采用单变量和多变量Cox比例风险模型对预定亚组中新辅助放化疗对总生存率影响进行分析。为了评估手术方式对生存率的影响，Cox比例风险模型针对可能与手术方式选择相关的因素(年龄、性别、世卫组织绩效状况和临床阶段)进行了校正。
新辅助放化疗效果的持久性通过三种方式进行评估。首先，比例风险假设是用转换生存时间对比例舍恩菲尔德残差进行检验的。其次，通过在Cox比例风险模型中输入一个时间相关的协变量(5年的两个部分)来测试时间相关的相互作用。第三，在随访的每个月进行里阶段性分析，仅分析存活且仍有风险的患者。通过这种方式，可以评估新辅助放化疗效果在每个阶段时间之后的稳定性。
新辅助放化疗对食管癌死亡、其他原因死亡以及局部和/或远处复发的影响采用特定原因风险模型进行评估。为了评价绝对风险，对累积发生率函数进行了估计，并对竞争风险进行了校正，其中不明原因的死亡被视为其他原因的死亡。对于累积发病率分析，计算95%的CIs。对于远处复发的条件性累积发生率，同时局部复发加远处复发的患者被视为远处复发。双侧P值0.05被认为具有统计学意义。双侧P值＜0.05被认为具有统计学意义。
结果
患者
年3月至年12月，共有名患者被纳入研究。两名患者撤回知情同意，所以名患者被随机分配到放化疗手术组，名患者被分配到手术组(图1)。两组之间的基线特征具有可比性(表1)。除了一名患者在98个月的随访后因移民失访，所有患者的总体生存状态随访时间均＞个月。存活患者的中位随访时间为个月(四分位范围[IQR]，-)。
总体生存率
年12月31日，放化疗-手术组的名患者中有人死亡，手术组的名患者中有人死亡。放化疗组患者的总体生存率优于手术组患者(风险比
没有证据表明新辅助放化疗对总生存率有时间依赖性影响。阶段性分析表明，新辅助放化疗的疗效优势主要体现在随访的前5年（后续优势无继续扩大）。此后，效应稳定，HR接近1.00，表明超过5年，两组患者的死亡率相当(图4)。
特定原因死亡率
在放化疗手术组的名患者中，84名死于食管癌，32名死于其他原因。在手术组的名患者中，名死于食管癌，22名死于其他原因。两组中各有一名患者死于不明原因。数据补充中规定了死亡原因。放化疗-手术组患者死于食管癌的可能性低于手术组患者(HR，0.60；95%CI，0.46-0.80)，10年绝对风险分别为47%(95%CI，40-54)和64%(95%CI，57-71)。放化疗-手术组和手术组间因其他原因导致的死亡具有可比性(HR，1.17；95%CI，0.68-1.99)，10年绝对风险分别为15%(95%CI，10-21)和11%(95%CI，7-16)(图5)。数据补充中总结了死于食管癌的条件风险。
局部复发
在放化疗-手术组，名患者中有15名(8%)出现局部复发，而在手术组，名患者中有33名(18%)出现局部复发(HR，0.39；95%CI，0.21-0.72)。在放化疗-手术组，15例复发中有13例(87%)在随访3年内出现，无复发间隔的中位数为3.9个月(IQR，3.1-24.2)。在手术组，33例复发中的28例(85%)在3年内发生，无复发间隔的中位数为7.1个月(IQR，1.6-24.2)。在两组中，6年后没有再出现复发。局部复发的累积发生率如图6所示，局部复发的条件风险见数据补充。
远处复发
放化疗组例患者中有23例(13%)出现同步远处加局部复发，手术组例患者中有42例(22%)出现同步远处加局部复发(HR，0.43；95%CI，0.26-0.72)。在放化疗-手术组名患者中有48名(27%)出现孤立的远处复发，在手术组名患者中有52名(28%)出现孤立远处复发(HR，0.76；95%CI，0.52-1.13)。总的来说，放化疗-手术组远处复发(有或没有局部复发)的风险较低(HR，0.61；95%CI，0.45-0.84)。在放化疗组，71例患者中有9例(13%)在随访3年以后出现的远处复发，4例(6%)超过5年；8年后无复发病例。在手术组，94例患者中有12例(13%)在随访3年以后出现的远处复发，2例(2%)超过5年，8.5年后无复发病例。中位无复发间隔在放化疗组为15.1个月(IQR，9.3-27.6)，在手术组为9.0个月(IQR，5.3-19.7)。
尽管没有观察到新辅助放化疗对远处复发发展的时间依赖性效应的显著证据，阶段性分析表明，放化疗的带来的持续性获益不会超过60个月。图6显示了远处复发的累积发生率，数据补充中显示了远处复发的条件风险。
讨论
在目前的随访研究中，根据CROSS试验方案，接受新辅助放化疗+手术的患者的总体生存益处至少持续了10年。新辅助放化疗降低了死于食管癌的风险，但没有增加死于其他原因的风险。从长期来看，新辅助放化疗较少发生孤立局部复发和同步局部+远处复发，但不会减少孤立远处复发。接受新辅助放化疗+手术的患者在入组后6年内有出现局部复发，8年内有出现远处转移。
在我们以前的报告中，观察到接受新辅助放化疗的患者在2年和5年总生存率方面有明显优势。然而，新辅助放化疗也可能并不带来治愈性的优势，而仅仅是延迟癌症相关死亡。因此，有人假设，由于局部控制的改善，短期生存率更高，有可能导致更远期的复发，从而随着时间的推移导致更多的癌症相关死亡。目前的研究表明新辅助放化疗的效果主要是通过降低局部复发的风险来实现的。没有观察到对远处转移的长期影响，因为研究组之间孤立的远处复发风险没有显著差异。此外，放化疗对有/无局部复发的远处复发的影响持续时间不超过5年。但在最初的5年中观察到的总体生存优势稳定并保持了10年。为了进一步提高局部晚期肿瘤患者的生存率，需要更好的系统治疗。
通过对食管癌亚型进行针对性治疗，可以提高生存率。交互分析表明，新辅助放化疗的效果在本研究各亚组之间没有显著差异，包括组织学。当然交互统计分析的能力有限，因此不能排除亚组之间相对效应的一些差异。然而，CROSS对鳞状细胞癌比腺癌更有效。在欧洲和美国，CROSS是两种组织学亚型共同的推荐方案。然而，在日本，鳞状细胞癌的发病率更高，新辅助化疗是可选治疗策略。该建议基于日本JCOG试验，该试验比较了鳞状细胞癌患者中新辅助化疗与辅助顺铂加氟尿嘧啶(CF)的疗效。最近的FLOT4-AIO试验表明，与围手术期表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶或卡培他滨相比，胃或食管-胃交界性腺癌患者在围手术期接受氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛(FLOT)治疗时总体生存率更高。接受FLOT治疗的交界性腺癌亚组患者的2年和5年总生存率分别为65%和39%。然而，报告称该方案具有相对较高的*性，包括51%的3/4级中性粒细胞减少症、10%的3/4级腹泻和7%的3/4级恶心(CROOS中分别为2%、1%和1%)
虽然从间接比较中不能得出明确的结论，但在CROSS试验中放化疗-手术组的食管腺癌或交界腺癌患者的2年和5年总生存率分别为65%和43%。目前，正在进行的ESOPEC和Neo-AEGIS试验正在直接比较CROSS和FLOT对腺癌的疗效，而三臂NExT(JCOG)试验正在比较新辅助CF与新辅助CF加多西他赛和新辅助CF与41.4Gy放疗对鳞状细胞癌的疗效，最终目的都是为其中一种方案的优越性提供证据。
新辅助放化疗与全身治疗相结合可能会获得更长的生存期。二期TRAP研究表明，HER2阳性腺癌患者可以安全地接受新辅助放化疗联合曲妥珠单抗和培哚妥珠单抗双剂HER2阻断治疗。在40名患者中，有13名患者(34%)观察到病理上的完全缓解，与仅接受标准CROSS治疗的患者倾向评分匹配后比较，显示总体生存率提高(HR，0.58；95%CI，0.34-0.97)。然而，最近的III期RTOG研究并未观察到单独的CROSS和CROSS加单剂曲妥珠单抗的存活率有显著差异。CROSE加双剂HER2阻断相对于标准CROSE的优势有待在III期试验中证明。
在我们的第一份报告中，我们表明CROSS的短期*性较低，只有8%的3-4级血液*性。接受胸部放射治疗的患者也有晚期心肺*性的风险。在CROSS试验中，在试验的最初2年后没有再记录不良事件，这可能导致对CROSS方案*性的低估。然而，超过50%的晚期心肺*性直到治疗后10年才会出现。鉴于60岁的中位年龄和相对较高的10年癌症特异性死亡率，在此类副作用发生之前，很大比例的患者已经死于食管癌。对于存活的患者，在CROSS试验中，新辅助放化疗加手术的短期和长期健康相关生活质量与单纯手术相当。目前的结果表明，与单纯手术相比，新辅助放化疗不会提高其他原因导致的死亡风险，并且长期存活者的生存益处不会受到损害。死因的累积发生率函数(图5)显示，在放化疗-手术组中，其他原因导致的绝对死亡风险无显著增加。这种效应可能是因为与手术组相比，该组死于食管癌的患者比例较低，因此死于其他原因的患者数量相对较高。根据CROSS，这些发现增加了新辅助放化疗的*性优势特征。
虽然对于其他类型的癌症，里程碑式的试验已经报告了10年的结果，但本研究是食管和食管-胃交界癌领域唯一的一项随访超过10年的完整随机试验。然而，考虑到5年以上的事件数明显变少，里程碑分析的统计能力有限。其他一些研究也表明，超过5年的食管癌复发不太常见。然而，这些研究的中位随访时间短于5年，这可能导致对晚期复发的低估。
对于局部晚期可切除的食管或食管-胃交界部癌，术前放化疗可长期、持续提高总生存率。术前紫杉醇和卡铂联合同步41.4Gy放疗从长期来看似乎是安全的，并且不会显著增加*性相关死亡风险。随访10年后的结论表明，根据CROSS予以新辅助放化疗+手术仍可被视为一种标准治疗。此外，本研究中提供的死亡、局部复发、远处复发的绝对和条件风险可用于准确告知患者其预后。为了降低远处复发的风险，从而进一步提高生存率，需要更好的系统治疗。
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