中华消化杂志,,41(6):-.薛冰艳,田野,朱国琴,等
摘要目的观察内镜黏膜下剥离术(ESD)对浅表食管癌(SEC)的临床疗效，探讨ESD在SEC治疗中的应用价值。
方法回顾性分析年1月至年12月因SEC在南京医院行ESD治疗的例患者的临床资料，包括患者的一般情况、病灶环周比例、ESD治疗的有效性评价指标(整块切除率、完全切除率、治愈性切除率、手术时间和切除病变面积)，并发症发生率和随访情况等。例患者根据ESD术后是否发生食管狭窄分为狭窄组(94例)和非狭窄组(例)，比较狭窄组与非狭窄组的病灶环周比例、手术时间和切除病变面积，分析ESD术后食管狭窄发生的独立危险因素。统计学方法采用独立样本t检验、卡方检验和二元logistic回归分析。
结果例患者中男例(73.4%)，女98例(26.6%)；年龄为(64.4±7.6)岁；病变环周比例1/2周者例(62.8%)，1/2~2/3周者49例(13.3%)，≥2/3周者88例(23.9%)；病变的整块切除率为98.6%(/)，完全切除率和治愈性切除率均为97.8%(/)，手术时间为(89.4±47.9)min，切除病变面积为(12.5±8.9)cm2；术中穿孔、术后迟发性出血和食管狭窄的发生率分别为0.3%(1/)、0.5%(2/)和25.5%(94/)；随访时间为8~53个月，中位随访时间为25个月，随访期间均未出现食管癌复发或新发病灶，均未发生淋巴结或远处转移。狭窄组和非狭窄组中，病变环周比例1/2周者分别为38例(40.4%)和例(70.4%)、病变环周比例1/2~2/3周者分别为9例(9.6%)和40例(14.6%)、病变环周比例≥2/3周者分别为47例(50.0%)和41例(15.0%)，两组病变环周比例比较差异有统计学意义(χ2＝47.30，P0.01)。狭窄组的手术时间较非狭窄组更长，切除病变面积较非狭窄组更大[(.1±56.3)min比(76.8±37.2)min、(17.5±10.7)cm2比(10.8±7.4)cm2]，差异均有统计学意义(t＝9.57、5.41，P均0.01)。二元logistic回归分析结果显示，病变环周比例≥2/3周、手术时间和切除病变面积均为ESD术后食管狭窄发生的独立危险因素(OR＝0.、1.、1.，95%CI0.~0.、1.~1.、1.~1.，P均0.05)。
结论ESD是治疗SEC安全、有效的方式，术后SEC局部复发率低，并发症少，值得临床进一步推广。
食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，起源于食管黏膜上皮。流行病学研究表明，全球食管癌的发病率和病死率分别居恶性肿瘤的第8和第6位[]。在中国，食管癌的发病率和病死率排名恶性肿瘤的第5和第4位[]。2年的一项研究显示，食管癌、胃癌和肝癌是江苏省发病率排名前5位的恶性肿瘤[]。食管癌早期不易被发现，当患者因出现进行性吞咽医院就诊时往往已进展为中晚期食管癌，多数已发生转移，很难通过手术根治。有报道显示，中晚期食管癌5年生存率仅为20%[]。因此，对浅表食管癌(superficialesophagealcancer,SEC)进行有效诊断是降低食管癌病死率的重要措施，应对其尽早进行有效治疗[]。早期食管癌局限于食管黏膜层，当侵犯至黏膜下层时为SEC[]。内镜黏膜下剥离术(endoscopicsubmucosaldissection,ESD)是诊断和治疗SEC的重要方法，通过其可完全切除SEC并进行术后病理分型。本研究以在南京医院住院接受ESD治疗的例SEC患者为研究对象，回顾性评价和分析ESD的临床治疗效果，旨在为医师今后应用ESD治疗SEC提供参考。
对象与方法一、研究对象回顾性收集并分析年1月至年12月因SEC在南京医院住院治疗的例患者的临床资料，包括一般情况、肿瘤病变部位，ESD术后肿瘤的病理分型、病变环周比例，以及并发症发生率等，并对患者进行术后随访，收集相关随访资料。纳入标准参照《中国早期食管鳞状细胞癌及癌前病变筛查与诊治共识(年，北京)》[7]：经内镜和病理检查确诊为SEC，ESD术前通过碘染色法、内镜窄带成像、超声内镜、放大内镜等检查明确病变深度局限于黏膜层或黏膜下层。排除标准：①严重心血管疾病、脑血管疾病，严重肺功能不全等导致患者无法耐受ESD的严重疾病；②血液病、凝血功能障碍、严重出血倾向；③术前评估抬举征为阴性；④CT、MRI或其他辅助检查提示发生淋巴结转移或远处转移；⑤肿瘤侵犯至黏膜下层以下，包括固有肌层甚至浆膜层，经评估后无法行ESD治疗；⑥随访资料(患者预后情况、复查胃镜情况等)不完善；⑦拒绝接受ESD治疗。50例SEC患者因术前评估抬举征为阴性、CT检查提示淋巴结转移可能、心肺功能差而无法耐受ESD治疗被排除，最终纳入例患者，所有患者均行食管ESD，其中94例患者ESD术后发生食管狭窄(狭窄组)，例患者未发生食管狭窄(非狭窄组)。本研究通过南京医院伦理委员会审核批准(-SR-)，所有患者和家属均同意进行ESD治疗并签署手术知情同意书。
二、ESD1．手术指征：局限于黏膜上皮层或黏膜固有层的食管癌为ESD手术的绝对适应证，病变浸润至黏膜肌层或黏膜下浅层(黏膜下浸润深度≤μm)为ESD手术的相对适应证[]。
2．手术操作基本步骤：①标记：利用放大内镜-窄带成像技术(GIF-HZ放大胃镜或GIF-Q-J治疗胃镜，频率分别为12、20Hz的UM-2R和UM-3R超声波探头，以及可转换为窄带成像的光源，均购自日本奥林巴斯公司)联合碘染色法观察食管病变情况，精准标记病变。确定病变边界后，应用Dual刀在病变边界外侧3~5mm以环形方式围绕病变处作标记点，各标记点间隔距离以2mm为佳，不宜过大。②黏膜下注射：应用黏膜下注射针抽取含有亚甲蓝、肾上腺素和甘油果糖的黏膜下注射液，在病变标记范围的外侧黏膜分次、多点、自下而上行黏膜下注射，使整个病变黏膜充分抬起，便于之后剥离，黏膜下注射量以每次2mL为宜。③黏膜切开：利用Dual刀沿标记点外侧切开病变周围的部分黏膜，再缓慢将黏膜环周切开，切开过程中要及时处理裸露的血管，保证视野清晰，忌切开过深，防止穿孔。④黏膜下剥离：术中应用IT刀、Dual刀等行黏膜下剥离，剥离过程中，要反复、多次进行黏膜下注射，从而保持病变黏膜充分抬举，在黏膜下层处逐步分离病变组织与固有肌层，最后完全剥离病变组织，取出标本。⑤创面处理：剥离完成后，仔细观察术后创面情况，检查是否将标记范围内的病变组织切除干净；观察创面有无出血、穿孔等情况并及时处理。
3．术后病理分型：ESD术后，根据SEC浸润深度并参照消化道肿瘤巴黎分型标准[]进行分期：肿瘤局限于黏膜层者为黏膜内癌，包括M1、M2和M3期癌，M1期癌指病变局限于黏膜上皮表层，M2期癌指病变浸润至黏膜固有层，M3期癌指病变浸润至黏膜肌层但尚未突破；肿瘤浸润至黏膜下层未达固有肌层者为黏膜下层癌，包括SM1、SM2和SM3期癌，病变分别浸润至黏膜下层的上、中、下1/3。
4．有效性评价和并发症处理：有效性评价包括整块切除率、完全切除率、治愈性切除率、手术时间和切除病变面积。整块切除指病变于内镜下被一次性整块切除，获得单块完整的病变标本。完全切除指切除的完整标本经病理诊断，其水平切缘和垂直切缘均为阴性，提示无残留癌细胞。治愈性切除指切除标本的水平切缘和垂直切缘均为阴性且无淋巴结转移风险。手术时间指从开始标记病变到完全切除病变所需的时间。
并发症包括术中穿孔、术后迟发性出血和食管狭窄。术中穿孔指ESD术中出现皮下气肿或内镜下见食管壁破裂、纵隔组织有创面穿孔。术后迟发性出血指ESD术后30d内患者出现呕血、排黑便、血压下降、血红蛋白持续降低等，胃镜检查可见创面活动性出血。食管狭窄指ESD术后患者出现进行性吞咽困难，标准胃镜(主软管直径为9.8mm)不能顺利通过狭窄处，或需要行内镜下扩张术[]。对于术中穿孔者，通过术中行微创和谐夹缝合创面进行治疗、术后行保守治疗；对于术后迟发性出血者，需根据患者情况行保守治疗、内镜治疗或外科手术治疗；对于食管狭窄者行沙氏探条食管扩张、内镜下扩张术或联合治疗。
三、随访术后第1、3、6、12个月，以及之后每年1次对患者进行随访，主要方式有电话随访、内镜检查、门诊随访等。随访资料包括患者有无食管癌复发或新发病灶，是否发生淋巴结或远处转移，是否死亡和死亡原因。
四、统计学方法应用SPSS19.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用卡方检验。采用二元logistic回归分析ESD术后食管狭窄发生的独立危险因素。P0.05为差异有统计学意义。
结果一、SEC患者基本临床资料分析例患者中男例(73.4%)，女98例(26.6%)；年龄为(64.4±7.6)岁；病变位于食管上段者28例(7.6%)，食管中段者例(56.5%)，食管下段者例(35.9%)。所有患者的术后病理结果均提示癌变，其中3例为腺癌，例为鳞状细胞癌；黏膜内癌M1、M2、M3期患者分别占44.8%(/)、22.6%(83/)和15.5%(57/)，共计例(82.9%)；黏膜下层癌SM1、SM2期患者分别占5.4%(20/)和11.7%(43/)，无SM3期患者，共计63例(17.1%)。病变环周比例1/2周者例(62.8%)，1/2~2/3周者49例(13.3%)，≥2/3周者88例(23.9%)。狭窄组患者的年龄、性别构成比、病变部位、术后病理分型与非狭窄组比较差异均无统计学意义(P均0.05)，两组的病变环周比例比较差异有统计学意义(χ2＝47.30，P0.01)。见表1。
二、ESD的有效性评价和并发症情况
例患者中，例经ESD完成一次性整块切除，整块切除率为98.6%(/)；例标本水平切缘和垂直切缘均为阴性且无淋巴结转移风险，完全切除率和治愈性切除率均为97.8%(/)；手术时间为(89.4±47.9)min，切除病变面积为(12.5±8.9)cm2。狭窄组手术时间较非狭窄组更长，切除病变面积较非狭窄组更大[(.1±56.3)min比(76.8±37.2)min、(17.5±10.7)cm2比(10.8±7.4)cm2]，差异均有统计学意义(t＝9.57、5.41，P均0.01)。
例患者术中穿孔、术后迟发性出血和狭窄的发生率分别为0.3%(1/)、0.5%(2/)和25.5%(94/)。对于1例ESD术中穿孔者及时行微创和谐夹缝合创面，术后予禁食、禁饮水、胃肠减压、抗感染、抑酸、营养支持等治疗后，患者出院。对于2例术后迟发性出血者，行胃肠减压引流出暗红色液体，经严格禁食和药物保守治疗后，患者好转。94例食管狭窄者中，49例行沙氏探条食管扩张，27例行沙氏探条食管扩张联合支架植入，18例患者拒绝行食管扩张治疗。
三、随访情况例患者的随访时间为8~53个月，中位随访时间为25个月。随访期间所有病例均未出现食管癌复发或新发病灶，均未发生淋巴结或远处转移。6例患者死亡，其原因包括肺癌、心血管疾病、脑血管疾病、外伤等，均与食管癌相关疾病、食管ESD治疗无关。
四、ESD术后食管狭窄独立危险因素分析以是否发生术后狭窄作为因变量，病变环周比例、手术时间、切除病变面积作为自变量进行二元logistic回归分析，结果显示，病变环周比例≥2/3周、手术时间和切除病变面积均为ESD术后食管狭窄发生的独立危险因素(OR＝0.、1.、1.，95%CI0.~0.、1.~1.、1.~1.，P均0.05)。
讨论年1月至年12月期间南京医院共诊治食管癌患者例，其中例为进展期食管癌，例为SEC。经排除，例SEC患者符合ESD手术指征并接受ESD治疗，术后病理均被证实为癌变，其中3例为腺癌，例为鳞状细胞癌。既往SEC患者接受外科手术治疗后，存在手术创伤和吻合口瘘较大、吻合口狭窄、胃瘫的风险。随着内镜技术如超声内镜、内镜窄带成像和放大内镜的不断发展和普遍应用，ESD已成为治疗SEC的主流微创技术，其能控制切除组织的大小和形状，将较大的病变完整切除，获得完整病灶的病理组织，具有与外科手术类似的治疗效果，且具有安全性高、费用低，对患者创伤小，以及患者死亡率低、恢复快、住院时间短、术后生活质量高等优点[]。随着内镜技术的发展，对于多发病变、病变最大径3cm和全周的SEC，ESD可发挥出更多优势[]。
评价ESD疗效的相关指标为整块切除率、完全切除率和治愈性切除率[]。本研究例患者ESD的整块切除率、完全切除率和治愈性切除率均97.0%，但未比较狭窄组与非狭窄组间的整块切除率、完全切除率和治愈性切除率，尚需进一步研究。年日本一项多中心meta分析结果显示，食管ESD的整块切除率和完全切除率分别为96.7%(95%CI94.4%~98.1%)和84.5%(95%CI80.5%~87.8%)[]。年国内一项单中心研究结果显示，食管ESD的治愈性切除率为81.59%[]。以上研究结果提示，国内外食管ESD的整块切除率、完全切除率和治愈性切除率存在一定差异，可能与患者选择的异质性、内镜技术的不断发展，以及手术医师的操作差异等因素有关。ESD存在非治愈性切除的可能性，有时需要二次治疗甚至外科手术、放射治疗，本研究进一步随访发现8例水平切缘和垂直切缘阳性的患者中，5例行二次ESD，2例追加外科手术，1例追加放射治疗；43例SM2期黏膜下层癌患者中4例追加外科手术，余39例要求随访观察。
根据《中国内镜黏膜下剥离术相关不良事件防治专家共识意见精简版(年，无锡)》[]，出血、穿孔和狭窄是ESD术中、术后严重的不良事件，其中出血、穿孔为近期并发症。出血可通过黏膜下注射、氩离子电凝、热止血钳、和谐夹等实现有效止血。根据本课题组的内镜治疗体会，穿孔多在ESD术中被发现。医师在术中通过监测患者的血压、血氧饱和度、气道压和心电图等重要生命体征，以二氧化碳代替空气，使内镜充分吸引后以和谐夹封闭穿孔；术后辅以胃肠减压并合理使用抗生素，多数穿孔无需外科手术修补即可自愈[]。本研究结果显示，术中穿孔和术后迟发性出血的发生率均较低，分别为0.3%(1/)和0.5%(2/)，因并发症发生例数太少，故未比较狭窄组和非狭窄组之间穿孔和术后迟发性出血的发生率。
食管黏膜缺损3/4周既是术中穿孔的危险因素，也是术后狭窄的高危因素，医师为保证病灶切缘呈阴性，通常需要扩大切除范围，但该操作会引起狭窄发生率增高。ESD的远期并发症主要为食管狭窄。有研究表明，ESD术后食管狭窄的发生率为6.9%~18.0%，病变的剥离范围病变环周1/2时狭窄的可能性增大[]。本研究结果显示，术后狭窄发生率为25.5%(94/)，病变环周比例≥2/3周、手术时间、切除病变面积均为ESD术后食管狭窄发生的独立危险因素。有研究结果显示，ESD术后食管狭窄发生率受病灶大小、周长和黏膜浸润深度影响[]。以上研究结果的差异可能与各研究纳入对象的组成差异和病变特征有关，如何降低ESD术后食管狭窄的发生率有待进一步探讨。一项meta分析显示，预防性治疗可降低食管狭窄发生率[]。预防性内镜下注射类固醇激素可减轻食管狭窄的程度，降低狭窄的发生率，减少扩张治疗的次数[]。有研究报道，术后口服泼尼松也是一种有效预防食管狭窄的措施[]。综上所述，对于病变环周比例≥2/3周、手术时间较长、切除病变面积较大，术后容易发生食管狭窄的患者，应及时给予预防性措施，以降低狭窄发生率，减轻狭窄程度，避免多次治疗，使患者获益。
本研究为单中心、回顾性分析，样本量不大，同时随访时间短，且无患者全身情况的随访结果，具有一定的局限性，相关结论有待多中心、大样本的随机对照试验进一步证实。
随着内镜技术的迅速发展，以ESD为代表的内镜下治疗技术成为消化道早癌和癌前病变的治疗方式。由于其确切的临床疗效，ESD正成为越来越多SEC患者的首选治疗方式[]。此外，ESD可提供准确的病理信息，为进一步治疗提供病理学依据。
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