北京中科刘云涛 http://nb.ifeng.com/a/20180619/6664841_0.shtml撰文
十一月
#癌症#细胞中基因组出现集群性突变（Clusteredsomaticmutations）是一种很常见的现象，指的是聚集性单碱基聚集突变，多个碱基出现突变以及替换等等。这些“扎堆儿”出现的突变中弥漫性高频率突变被称为Omikli（突变雾），这个词语在希腊语中意思是雾，用于对弥漫性突变在基因组中存在状态的描述相得益彰。而另外一种集群性突变被称为Kataegis（突变雨），这个词语也是来源于希腊语，意思是雷阵雨，用于描述聚集性突变高度富集，而且在基因组上是长链协调性的突变事件。研究发现，胞嘧啶脱氨酶APOBEC3是Omikli以及Kataegis突变过程的重要相关模式。另外，最近也发现染色体外DNA（ExtrachromosomalDNA，ecDNA）也参与到了多种癌症的发生和发展之中。那么癌症细胞中ecDNA与集群性突变之间有何关系呢？
年2月9日，美国加州大学圣地亚哥分校LudmilB.Alexandrov研究组在Nature上发表了文章MappingclusteredmutationsincancerrevealsAPOBEC3mutagenesisofecDNA，通过建立多种癌症中集群突变的图谱揭开染色体外DNA中胞嘧啶脱氨酶APOBEC3的突变特征，并发现了新的集群性突变模式Kyklonas（希腊语中的是气旋的意思），这便是癌症细胞中的突变风。
通过对美国个全基因组癌症测序分析进行检测，其中共发现了1,,个聚集的单碱基替换和21,个聚集的插入缺失。单碱基突变、多碱基突变以及Omikli、Kataegis所占的比例分别是45.7%、0.7%、37.2%和7.0%，分布在各个不同的癌症样本中差异很大（图1）。举例来说，在黑色素瘤中的双碱基突变的比例74.2%，而骨平滑肌肉瘤中Omikli与Kataegis所占的比例为43.8%和46.7%。通过对不同肿瘤突变特征分析，只有16.2%的Omikli突变事件与癌症基因组中的APOBEC3突变模式相匹配，这表明还有其他的弥漫性高频率突变的存在。另外，大多数的Kataegis突变特征是长链协调的，也主要与APOBEC3突变模式相关。
图1不同癌症中的集群突变图谱
全基因组癌症图谱中发现了一些驱动癌症发展的突变，这些驱动基因突变中Omikli突变雾占所有集群替代驱动程序的50.5%，而单碱基突变以及Kataegis和其他集群事件各占14%到18%。不同癌症之间特征不同，主要涉及到的驱动基因包括TP53、KRAS和PIK3CA等。另外，这些驱动事件是由多种突变过程的活动引起的，包括暴露于紫外线、吸烟、化疗以及APOBEC3活性等。
值得注意的是，作者们发现了与染色体外相关的Kataegis，作者们将该突变类型称为Kyklonas，也就是突变风。在癌症基因组中的ecDNA区域重复出现Kataegis突变，有9.6%的Kataegis突变出现ecDNA中。ecDNA区域的突变主要是APOBEC3模式。与没有ecDNA的样本相比，在有ecDNA的癌症样本中，APOBEC3B的表达增加，但APOBEC3A的表达没有增加。在ecDNA出现的区域平均观察到2.5个突变风区域。但是不同癌症中的出现频率是不同的，比如胶质母细胞瘤和肉瘤分别显示出平均5个和86个Kyklonas突变。因此，重复出现的Kyklonas突变是多种癌症的特征之一。另外作者们还发现有41%的Kyklonic事件是在癌症驱动基因内部发现的。
为了进一步评估ecDNA中的Kyklonas突变，作者们对多个队列中的癌症样本进行了分析，发现肉瘤中31%的ecDNA样本显示Kyklonas突变,食管癌中14%的ecDNA样本显示Kyklonas突变以及肺癌中28%的ecDNA样本显示Kyklonas突变，并且在肉瘤、食管癌和肺癌中观察到广泛的Kyklonas突变事件重复出现。肿瘤聚集突变可以通过不同的突变过程发生，其中激活诱导脱氨酶AID（Activation-induceddeaminase）以及APOBEC3脱氨酶突变最为显著。
总的来说，作者们通过对癌症全基因组数据库的分析，发现了APOBEC3突变模式与染色体外DNA也就是ecDNA共同出现的突变现象Kyklonas，揭示出了人类癌症聚集性突变的多样性的以及APOBEC3在ecDNA周期性突变和促进进化中的作用。癌症基因组中的突变像雾像雨又像风，让人捉摸不定，科学家的任务就是捕捉到这些突变模式背后的规律，然后达到克服癌症的终极目标。
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