摘要
目的:评估食管癌新辅助放化疗后食管癌切除行胸颈部吻合术后吻合口漏的发生率和效果。
方法:我们使用国家外科质量改进计划食道切除术数据文件中的数据进行回顾性队列研究。我们纳入了在新辅助放化疗后接受食管癌切除术的成年患者(-)。我们使用反向概率治疗加权回归调整来比较颈部或胸部吻合患者的30天吻合口漏和死亡率。我们考虑了因患者、外科医生和手术相关变量引起的混淆。
结果:在符合纳入标准的例患者中，例(58%)进行胸腔吻合术中有例(13%)发生了吻合口瘘。在反向概率治疗加权回归调整分析中，接受胸腔吻合术的患者(12%)与接受颈部吻合术的患者(14%)的渗漏率无统计学差异(P=0.09)。虽然总的30天死亡率较低(2.3%)，但吻合口瘘患者的死亡率明显较高(8.4%vs1.4%；P0.01)。在有渗漏的患者中，接受颈部和胸腔吻合术的患者在住院时间、死亡率或所需干预类型方面没有显著差异。
结论:在接受新辅助放化疗的患者中，吻合口类型不影响食管切除术后的渗漏率或死亡率。患者的风险因素和外科医生的经验应该决定每个病人的理想手术入路。
关键词：食道癌，新辅助疗法，吻合口漏，食道切除术，化学放疗，手术技术，逆概率治疗权重，队列研究
前言
食管癌是世界范围内发病和死亡的重要原因。仅在美国，每年就有超过名新诊断的患者和名患者死于该疾病。由于食管癌早期通常没有症状，32%的患者在诊断时已有区域性或局部晚期疾病。尽管最近在治疗方面取得了进展，但食管癌的5年生存率仍然非常低，仅为19%。近年来的研究表明，食管癌切除前新辅助放化疗的多模式治疗可以显著提高局部晚期食管癌患者的存活率。这一方法现已被纳入当前特定患者人群的实践指南中。尽管接受过化疗或放射治疗的患者越来越多地进行食道切除术，但在该患者群体中，新辅助治疗对围手术期并发症(包括吻合口漏)的影响仍有许多未探索之处。
吻合口漏导致食道切除术后发病率和死亡率的显著增加，但是关于影响这一结果的因素有相互矛盾的证据。以前的研究已经比较了颈部和胸腔食管胃吻合后的吻合口漏发生率，并得出了不同的结论。虽然有些团队报告的吻合口漏在吻合口位置上没有差异，但其他团队报告颈部吻合口漏的风险比胸腔吻合口漏的风险更高。关于接受新辅助化疗的患者吻合口漏的文献要少得多。帮助建立了当前治疗指南的食管癌放化疗后手术组试验方案显示在接受新辅助治疗的患者中漏率为22%，但指定患者应该接受颈部吻合的食管切除术。在最近的一项比较颈部和胸腔吻合的研究中，器官部位感染被用作吻合口漏的替代指标，尽管两种结果之间的相关性尚未得到证实。另一项全国性研究显示，不同方法之间的总体发病率或死亡率没有差异，但没有包括吻合口漏率的数据，其中包括很大一部分没有接受新辅助化疗的患者。
吻合口位置对新辅助放化疗后吻合口漏的影响尚不清楚。此外，尽管有人担心新辅助放化疗可能会增加吻合口破裂的风险，但很少有研究专门比较该患者群体中的吻合口方法。在临床实践中，在没有证据支持的情况下接受新辅助治疗的患者在手术入路和吻合口位置上有很大的差异。本研究的目的是确定食管癌患者接受新辅助化疗后，胸腔吻合与颈部吻合是否会影响食管癌切除术后吻合口漏的发生率。
方法
设计与数据来源：
本研究得到了当地机构评审委员会(IRB)的批准。我们利用美国外科医师学会国家外科质量改进计划(NSQIP)程序中针对食道切除参与者用户档案的数据进行了一项回顾性队列研究。参与用户档案包括接受住院和门诊手术的成年患者的患者水平数据，包括术前风险因素、术中数据和术后死亡率。数据由参与地点的经认证的外科临床审查员提交给NSQIP；年有医院提交了多万例手术病例。食道切除参与者用户档案于年引入，其中包括特定数据，如术前临床分期、新辅助放疗/化疗的使用、病理诊断、切缘状况、吻合口漏以及必要的干预措施。
参与者
我们纳入了在年和年接受食管癌切除术并在手术后90天内接受化疗和放疗的成年患者。我们排除了播散性癌症患者和那些缺少相关变量数据的患者。
变量和结果
我们的主要暴露变量是吻合口类型，包括颈部(当前程序术语代码和)或胸腔(当前程序术语代码)食管胃吻合术。我们纳入了与患者相关的协变量，即年龄、性别、种族、吸烟状况、体重指数、美国麻醉学家协会(ASA)评分、术前体重减轻(定义为术前6个月体重下降10%)、NSQIP术前发病率风险评分，以及主要合并症，包括糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和高血压。我们还包括了疾病和程序的特定协变量，例如外科医生专业、微创技术的使用(针对手术的任何部分)、切缘状态(切缘阴性与任何切缘阳性)、手术时间和病理诊断。我们的主要输出变量是在手术后30天内发现吻合口漏。NSQIP将吻合口漏定义为通过吻合口漏出腔内内容物(空气、液体、胃肠内容物或造影剂)。这是一种临床诊断--如果外科医生指出与吻合有关的感染或脓肿，则认为是吻合口漏。我们的次要结果变量包括吻合口漏的严重程度、30天死亡率和总住院时间。吻合口漏的严重程度是根据吻合口漏后所需的干预措施来确定的。这包括无干预、药物治疗(无口服、抗生素、肠外营养或其他非介入治疗)、非手术干预(经皮、放射或内窥镜干预)和再手术。严重吻合口漏被定义为需要介入或再次手术的吻合口漏。
统计分
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析
我们使用Stata版本14（StataCorpLLC，CollegeStation,Tex）进行所有统计分析。我们使用连续变量的Wilcoxon秩和检验和分类变量的x2或Fisher精确检验来比较基线患者特征。我们使用Logistic回归来评估患者和手术特定变量与相关吻合口漏之间的单变量关联。我们使用这些模型来得出比值比（OR）和95％可信区间（CI）。我们使用可能会影响治疗选择和漏出率的人口统计学、临床、医院水平的因素来确定治疗和结果模型。然后，我们使用Logit模型进行逆概率治疗加权回归分析(IPWRA)，以独立测量的混杂因素来评估吻合口类型对吻合口漏的影响。在我们的估计后测试中，我们评估了标准化差异，倾向得分平衡、过度识别、重叠和阳性，以确保正确的模型规格和逆概率加权后的有效平衡。
结果
研究人群
共有名患者符合纳入标准；27名患者因播散性癌症而被排除，37名患者因缺少相关变量的值而被排除。对于名患者，我们有80%的能力来检测到各组之间7%的漏出率差异，其双侧α显著性水平为0.05。
吻合口类型
在例纳入研究的患者中，例(58%)进行了胸腔吻合术。在接受颈部吻合术的患者中，名(45%)患者接受了McKeown式食管切除术。在单变量分析中，西班牙裔(P0.01)和胸部(与普通外科相比)外科专业(P0.01)与胸腔吻合术呈正相关(表1)。普通外科专业(P0.01)和鳞癌病理(P0.01)与颈部吻合术有关。
表1新辅助放化疗后接受食管切除术的食管癌患者的人口统计学特征（-）
除非另有说明，否则数据以n（％）表示。IQR，四分位间距；ASA，美国麻醉医师学会；SD，标准差；BMI，体重指数；COPD，慢性阻塞性肺疾病；NSQIP，国家手术质量改善计划。
吻合口漏
总体上，有例患者（13％）发生了吻合口漏。与颈部吻合术（n=54；14.2％；P=0.4）相比，胸腔吻合术患者的发生率（n=65；12.3％）无显著差异。在进行颈部吻合术的患者中，接受McKeown式食管切开术的患者的渗漏率（n=34；20％）高于经经食管切开食管切开术的患者（n=20；9.5％；P=0.）。手术时间增加（OR，1.08;95％CI，1.03-1.13），更高的体重指数（OR，1.07;95％CI，1.03-1.10），糖尿病（OR，1.73;95％CI，1.09-2.76），高血压（OR，2.04；95％CI，1.38-3.03）与吻合口漏发生率显著相关（表2）。
表2新辅助放化疗后食管切除术的食管癌患者吻合口漏相关因素的单因素分析
除非另有说明，否则数据以n（％）表示。CI，置信区间；IQR，四分位间距；ASA，美国麻醉医师学会；BMI，体重指数；BMI，体重指数。SD，标准差；COPD，慢性阻塞性肺疾病；NSQIP，国家手术质量改善计划。*比值比指的是30分钟的手术时间增量。
为了实施IPWRA，我们使用年龄、种族、ASA状态、外科医生专业、微创状态、病理诊断和术前NSQIP风险评分来指定治疗模式；我们使用高血压、ASA状态、体重指数和手术时间来指定结局模式。使用IPWRA平衡各组后，吻合口位置和渗漏率之间没有显著相关性(P=0.09)。在进行加权后，每组的倾向性得分相等(图1)。估计后检验显示，数据不违反阳性假设，逆概率加权后标准化均值差异0.1。过度识别检验显示，IPWRA调整后的协变量达到了足够的平衡(P=0.41)。
图1食管癌患者在新辅助放化疗后食管癌切除术中颈部吻合术与胸腔吻合术的逆概率加权后倾向性评分比较
漏出严重程度
总体而言，44%的吻合口漏是通过非手术介入方法处理的，32%是通过再手术处理的(表3)。胸腔吻合术患者(38.5%)与颈部吻合术患者(25.9%)相比，吻合口漏后的干预类型没有统计学意义上的差异(P=0.26)。吻合口类型与严重吻合口漏(P=0.14)和再手术(P=0.15)无显著差异。在吻合口瘘后的干预类型上，普通外科医生更多地选择非手术干预(n=32；54.2%)，而胸科医生更倾向于再手术(n=28；46.7%)，存在显著差异（P=0.01)。
30天死亡率
食道切除术后30天死亡率在该队列中较低，为2.3%(n=21)。胸腔吻合术(n=11，2.1%)和颈部吻合术(n=10，2.6%)的死亡率差异无统计学意义(P0.05)。在发生吻合口漏的患者中，与无吻合口漏的患者(n=11；1.4%)相比，死亡率(n=10；8.4%)增加了6倍(P0.01)。颈部吻合和胸腔吻合的患者吻合口瘘后的死亡率没有显著差异(表3，P=0.51)。渗漏后的死亡率与外科医生的专业(P=0.74)或渗漏后的干预措施(P=0.85)没有显著差异。
住院时间
住院时间中位数为9天(四分位数区间[IQR]，5)。发生吻合口漏的患者的住院时间(16天；IQR，14)与无吻合口漏的患者(8天；IQR，4)有显著差异（P0.01）。在有渗漏的患者中，颈部和胸腔吻合术的患者在住院时间上没有差异(P=0.90；表3)。
表3根据吻合术类型，新辅助放化疗后接受食管切除术的食管癌患者吻合口漏后的结果
除非另有说明，否则数据以n（％）表示。IQR，四分位间距。
讨论
在这项全国性的研究中，我们发现局部晚期食管癌患者在接受新辅助放疗后行食管切除术后，颈部和胸腔食管胃吻合的吻合口漏发生率无明显差异。手术入路的选择因种族、外科医生专业、术前手术风险和组织学的不同而不同。患有严重慢性疾病如高血压或糖尿病的患者更有可能发生吻合口漏，手术时间较长的患者也是如此，这可能是具挑战性的解剖或吻合术的指标。外科医生的专业与患者接受的吻合口类型和吻合口漏后首选的干预类型有关，但与渗漏率或死亡率的增加无关。
我们发现种族和外科医生专业与治疗选择的差异有关。在该样本中，与颈部吻合术相比，西班牙裔患者接受胸腔吻合术的可能性明显更大。这一发现可能与最近的证据有关，即西班牙裔患者更可能接受低剂量的新辅助化疗方案。由于该人群的放射剂量较低，外科医生可能预期降低胸腔内吻合口漏的风险，并更有可能进行胸腔内吻合。最后，在该样本中，普通外科医生比胸部外科医生更有可能选择颈部吻合术，但在吻合口漏发生率或死亡率方面没有专业相关的差异。这一发现已在之前的一项研究中报道过，反映了外科医生会根据他们的培训和临床经验选择他们认为能够获得最佳临床结果的吻合技术。这一点特别重要，因为先前的研究表明，较大的手术量是食管切除术后预后改善的重要预测因子，尤其是在普通外科医生中。
颈部和胸腔吻合术的患者在渗漏发生率或渗漏后的转归方面没有显著差异。有趣的是，在最近一项包括颈部吻合术患者在内的荷兰研究中，62%发生吻合口漏的患者存在胸腔内渗漏，这与住院时间(包括在重症监护病房的天数)较长有关，而渗漏仅限于颈部。虽然在这一队列中，一些胸腔内渗漏可以通过分流颈部引流管来治疗，但这些结果表明颈部吻合术并不能完全预防胸腔内渗漏，这可能是为什么两组之间的住院时间或死亡率没有显著差异的原因。我们的子集分析发现，与经食管裂孔切除术相比，接受McKeown手术的患者的渗漏率有所不同。很少有研究比较McKeown和放化疗后经食管裂孔切除术，然而，这一发现可能反映了接受McKeown和经食管裂孔切除术的患者肿瘤位置的不同。接受McKeown手术的食管中段肿瘤患者的新辅助放疗比接受经食管裂孔切除术的胃食管交界区肿瘤患者更接近手术野，这可能会导致吻合口漏的风险增加。
我们的发现在某些方面与之前发表的研究结果是一致的。当前研究中的渗漏率与年胸外科医生协会(STS)数据库分析中报告的类似，其中包括接受新辅助化疗的很大一部分患者。值得注意的是，之前的研究表明NSQIP和STS数据之间对于胸内发病率的相关性很差。但是，在手术研究和最近的国家基准研究中，食管癌的放化疗之后的报告的泄漏率要高得多，高达22%。因为NSQIP在年前没有记录吻合口渗漏，以前评估相似患者队列的研究使用器官部位感染作为替代指标，并近似估计渗漏率在7%至9%之间。这表明器官部位感染可能不是吻合口渗漏的敏感替代指标，可能是导致使用早期NSQIP数据低估渗漏的原因之一。在我们的队列中，胸腔吻合口发生吻合口漏的患者比颈部吻合口的患者需要更多的手术干预，然而，死亡率是相似的。这在最近的一项大型多中心荷兰队列研究中也有报道。这项研究中的死亡率与之前的多中心、STS和NSQIP研究相似。
局限性：NSQIP仅包括患者索引操作后30天内发生的结果。虽然这可能捕捉到术后早期的结果，如吻合口漏，但它可能导致对死亡率的严重低估。这也降低了该研究检测不同手术方式死亡率差异的能力。NSQIP数据库无法区分导致临床体征和症状的泄漏与影像学上发现的无症状泄漏。我们旨在通过比较吻合口漏后所需的治疗方法来克服这一局限性，作为渗漏严重程度和临床意义的替代措施。该数据库还包括可能影响渗漏率的其他因素的有限信息，包括术前营养状况、功能状况、医院或外科医生的容量、放射剂量、以前对食管胃连接处的介入治疗史、吻合技术(手工缝合与缝合)、缺血预处理的使用以及某些合并症。尽管有其局限性，但这项研究在全国范围内得到了加强；最近的数据显示，STS数据包括在美国进行的大约29%的食管切除术，因此对国家数据库的分析可能会提供更普遍的结果。另一个优势是它使用了逆概率治疗加权，以最大限度地减少治疗选择对相关结果的影响，并使用观察数据进行近似的因果推论。
结论
在这项当代的全国性研究中，与新辅助放化疗后的胸腔吻合术相比，接受颈部食管切除术的食管癌患者的吻合口瘘发生率、死亡率和住院时间没有差异(图2)。根据这些信息，外科医生应该继续评估每种手术方式对个别患者的益处和风险。外科医生的经验和患者的因素应最终确定理想的治疗方法(视频1)。
图2食管癌患者在新辅助化疗后接受食管切除术后颈胸吻合术的结果。在使用美国外科医师学会国家外科质量改进计划的全国数据进行回顾性分析中，颈部吻合和胸腔吻合在食道切除术后的吻合口漏发生率、住院时间和死亡率方面没有显著差异。
视频：1例食管癌患者在新辅助放化疗后接受IvorLewis食管切除术的食管吻合术。
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