目的：制定循证临床实践指南，以协助局部晚期食管癌患者的临床决策。
方法：ASCO召集了一个专家小组，对最近发表的关于局部晚期食道癌患者诊疗方案建议的文献(-)进行系统综述。
结果：17项RCT符合纳入标准。并尽可能分别提取鳞癌和腺癌数据。
建议：推荐对局部晚期食管癌患者进行综合治疗。1.腺癌患者建议给予术前放化疗或围术期化疗。2.鳞癌患者建议予术前放化疗或单纯放化疗。
前言
食管癌在全世界范围内为第六大常见肿瘤，每年约有45万死亡病例；其组织学类型可以分为鳞状细胞癌和腺癌两种。食管鳞癌在中国等东亚以及中东国家更为常见；而在西方国家食管腺癌较为常见。而局部晚期食管癌是指肿瘤侵犯局部结构或累及区域淋巴结，但没有远处转移[美国癌症联合委员会（AJCC）≥T2或N+，M0]。
外科手术一直是可切除局部晚期食管癌的主要治疗方法，但单纯食管切除术的总体预后较差，尤其是在鳞状细胞癌中。为此，许多研究围绕食管癌辅助和新辅助治疗开展，以求改善局部晚期食管癌预后。该指南旨在为局部晚期食管和SiewertⅠ/Ⅱ型胃食管结合部腺癌患者提供基于证据和共识的治疗方案建议。
本文研究的出发点：
1.对于局部晚期食管腺癌或鳞状细胞癌的患者，推荐什么治疗方案？新辅助治疗或辅助治疗的首选方式是什么？
2.我们研究的目标人群是：局部晚期食管腺癌或鳞状细胞癌的患者。
3.与单纯手术相比，是否推荐新辅助治疗或辅助治疗？
研究结果
腺癌和鳞癌的新辅助化疗VS单纯手术
在英国医学研究委员会的一项研究中，对新辅助化疗和单纯手术进行了比较，该研究在年至年间招募了名患者(表2)。受试者中66%为腺癌、31%鳞状细胞癌和2%未分化癌。本研究的长期(6年)随访结果发表于年。单纯手术组的5年OS为14%，而新辅助化疗组的5年OS为19%，HR：0.84(95%CI，0.72-0.98)。鳞癌和腺癌之间的治疗效果不存在显著异质性(P=0.81)。两治疗方案在并发症、术后死亡率或肿瘤完全切除方面也没有发现显著差异。
腺癌围手术期化疗VS单纯手术
在Ychou等人的研究中，对例腺癌患者应用围术期顺铂和氟尿嘧啶(CF)化疗与单纯手术进行了比较。发现围术期化疗对OS有显著提升(HR=0.73；95%CI，0.61-0.88)。同样也能改善PFS（HR=0.66；95%CI，0.53-0.81）和DFS（HR=0.65；95%CI，0.48-0.89）。两组间肿瘤完全切除率或并发症没有显著差异。
腺癌新辅助放化疗VS单纯手术
4项RCT符合局部晚期腺癌患者新辅助放化疗与单纯手术比较的纳入标准。两组的并发症发生率相似(表4)，尽管先前在一项包括早期研究的荟萃分析中报告了较高的CRT治疗相关死亡率。CRT组OS无显著改善(HR=0.87；95%CI，0.63至1.20)。两组的并发症发生率相似。此外，与单纯手术相比，新辅助放化疗组的肿瘤完全切除率明显更高(RR=1.32；95%CI，1.21-1.43)。
鳞癌新辅助放化疗VS单纯手术
6项RCT符合局部晚期鳞癌患者新辅助放化疗与单纯手术比较的纳入标准。OS（HR=0.68;95%CI,0.55-0.84）和DFS（HR=0.59;95%CI,0.45-0.79）数据支持局部晚期食管鳞癌采用新辅助放化疗方案。
比如CROSS试验的鳞癌患者数据显示，单独手术的中位生存期为21.1个月，而新辅助放化疗的中位生存期为81.6个月(HR=0.48；95%CI，0.28-0.83)。除心律失常外（新辅助放化疗13%，单纯手术4%；P=0.），围治疗期内死亡率与不良事件发生率无显著差异（新辅助放化疗2.2%vs单纯手术0.4%;P=0.）。由于不同研究对结果测量的定义不一致，未对并发症进行精确meta分析。
腺癌新辅助化疗vs新辅助放化疗
3项试验符合局部晚期腺癌患者新辅助化疗与新辅助放化疗比较的纳入标准。
在NeoResI试验，报告了CRT组原发肿瘤的完全病理反应率较高(28%vs9%)；但CRT组和CT组的5年OS(CRT42.2%vsCT39.6%；P=0.60)和5年PFS(CRT38.9%vsCT33%；P=0.82)没有显著差异。在整个研究人群中，CRT组因术后并发症而死亡的患者明显较CT组更多(8vs1；P=0.02)。
在Burmeister试验，报告了CRT组的组织病理学反应显著高于CT组（31%vs8%P=0.01），但在PFS、OS、手术并发症率，*性反应方面两者无显著差异。
鳞癌新辅助化疗vs新辅助放化疗
NeoResI试验中，对于相对较少的食管鳞癌患者(50例，仅占28%）未发现3年OS的差异(RR=1.08；95%CI，0.65-1.80)，5年OS亦无差异(42.2%vs39.6%；P=0.60).
鳞癌新辅助化疗vs围术期化疗
纳入例鳞癌患者的一项RCT试验对围术期CT与新辅助CT进行了比较。
围术期CT组无复发生存率(HR=0.62；95%CI，0.49-0.73)和OS(HR=0.79；95%CI，0.59-0.95)显著高于对照组。且在新辅助CT基础上增加辅助CT不会显著增加*性作用。
鳞癌新辅助化疗vs辅助化疗
在一项对II期和III期食管鳞癌患者的研究中，两者无进展生存率和肿瘤完全切除率没有差异，但相较辅助CT，新辅助CT的死亡率明显更低。
鳞癌新辅助放化疗VS单纯放化疗
Stahl等人研究：针对T3或T4期鳞癌患者人群，新辅助放化疗和单纯放化疗对比。结果：新辅助放化疗组表现出局部控制率明显改善，但是*性明显提升（住院死亡率很高(11.3%)，在研究的后期有所下降。），并且没有生存获益。
鳞癌辅助放化疗VS单纯手术
鳞癌患者的一项RCT研究，关于手术+辅助放化疗(左或右开放性食管切除术)与单纯手术(左或右开放性食管切除术)的比较。在对名患者的分析中，辅助放化疗组较单纯手术PFS有显著改善(RR=2.87；95%CI，1.09-7.59)，但十年OS未见明显差异(RR=1.95；95%CI，0.97-3.92)。该试验还发现：术前放化疗组和术后放化疗组的总生存率和无进展生存率没有显著差异(P＞0.05)。
建议
1.对于局部晚期(≥T2或N+，M0)食管癌患者，与单纯手术相比，是否推荐手术外还进行新辅助治疗或辅助治疗?
对于局部晚期食管癌患者应推荐多学科综合治疗。对于局部晚期食管腺癌和/或鳞状细胞癌患者，术前化疗、围手术期化疗和术前放化疗三种治疗方案同单纯手术方案相比，前三者显著的改善总生存，同时未显著增加*性（表1～4）。
此外，专家组提示患者诊断为早期食管癌（T2，N0），诊断分期常常并不准确。对于此类患者，经多学科专家讨论后可考虑行单纯手术治疗；若分期准确，对于低危cT2N0病变（分化良好，＜2cm）的患者单纯手术可能更合适。另外，对于早期食管癌（T1～T2，N0）患者，术前放化疗方案不如单纯手术治疗。
2.对于局部晚期食管腺癌患者，新辅助治疗或辅助治疗的首选方式是什么？
对局部晚期食管腺癌患者应进行术前放化疗或围手术期化疗。
对于局部晚期食管腺癌，术前化疗与围手术期化疗较单纯手术显著提高患者生存（表1和2）。
对术前放化疗与单独手术对腺癌患者总体生存的影响进行了荟萃分析（表3），专家组认为这两项研究的优势和局限性都有助于分析。一项研究无统计学意义的结果包括较早的患者人群（～年）和使用低于标准剂量的35Gy的放射剂量。另一项CROSS研究包括较为近期的患者人群（-年），风险比（HR）为0.75（95％CI，0.56-1.01；P=0.），而该分析不足以检测组织学亚组之间的差异。综合而言，这一结果的证据质量较低。专家组还考虑了食管腺癌亚组中，术前放化疗对于完全切除率的获益。基于以上因素，专家组推荐腺癌患者行术前放化疗，特别是较大尺寸的肿瘤。
术前放化疗和术前化疗方案在总生存或治疗相关死亡方面并无显著差异。
需要指出的是，目前暂没有符合比较术后化疗和单独手术方案优劣的研究。
分组建议：
对于不可手术的患者，推荐放化疗。
对于不适合放疗或术后化疗的患者，应考虑术前化疗。
相较化疗，放化疗术后并发症可能更严重。应根据肿瘤部位和其他因素考量放疗方案患者的耐受力。
对于不太适合手术或未切除干净的手术患者需增加放疗。适当的手术质量和手术程度包括清晰的手术切缘和淋巴区域充分的淋巴结清扫，目的是至少清扫16～18个淋巴结，最好＞20个淋巴结。淋巴结清扫区域和手术程度取决于肿瘤位置。
3.对于局部晚期食管鳞状细胞癌患者，首选的新辅助或辅助治疗方式是什么?
对于局部晚期食管鳞状细胞癌患者，推荐行术前放化疗或单纯放化疗。
局部晚期食管鳞状细胞癌和腺癌均可从放化疗方案获益，但研究显示，放化疗对于鳞状细胞癌患者疗效更为突出（表3和4）。
一项研究显示在总生存和无复生存方面，围手术期化疗效果显著高于术前化疗。
两项荟萃研究分析发现，对于鳞状细胞癌患者，术前放化疗与单独放化疗相比在总生存方面无差异，但术前放化疗治疗相关的死亡率增高。
分组建议：
既往研究表明，对于放化疗完全应答的患者，增加手术可能带来的获益最小。对于对放化疗完全应答的鳞状细胞癌患者，可以选择监测，在进展时行挽救性手术。
对于不可放疗的患者可考虑尝试术前化疗（无放疗）。
对于位于颈段的食管癌患者，推荐行根治性放化疗。对于持续或复发的患者可行手术治疗。
虽然优选放化疗和手术，但对于不能耐受或不愿进行手术的患者，可选择使用放化疗方案。
讨论
局部晚期食管癌的治疗随着疾病流行病学的变化(如腺癌的增加)、分期、手术和放射技术的改进而发展。因此，疾病管理往往是复杂和混乱的，有多种可选的治疗策略。使用更具选择性的证据基础，该系统综述和荟萃分析支持先前综述的结论：新辅助疗法和辅助疗法具有显著收益；当然获益的同时也并存部分*副作用。
因此，专家小组主张对局部晚期食管癌患者采用个体化治疗方法，结合考虑组织学类型、远处转移和/或淋巴结转移的可能、肿瘤大小和位置、手术方法、新辅助治疗的反应以及基础健康水平等，来应用多学科团队管理方法。
比如对于具有手术适应症并有手术意愿的鳞癌患者，且肿瘤不在喉的附近，专家小组将认为“新辅助放化疗+手术”是首选方案，术后恢复良好的可能性较高。相比之下，对于合并症较多的患者，难以耐受手术和/或肿瘤位置不佳，在新辅助治疗后不再手术继以辅助放化疗治疗可能较好；如辅助放化疗后疾病持续或复发，应考虑手术治疗。
注：感医院的陈栋医生译（师从陈保富教授），张波医生校！！
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