ASCO晚期食管癌、食管胃交界癌免疫治疗盘点张馨元胡梦竹杨从容王*医院放疗科信迪利单抗在晚期食管鳞状细胞癌化疗无效患者中的应用:一项随机、开放的II期临床试验
晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）一线化疗无效患者的治疗选择有限。这项研究旨在评估PD-1抑制剂信迪利单抗在这些患者中相对于化疗的疗效和安全性，并探讨PD-L1、中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）对信迪利单抗疗效的预测价值。
本研究是一项开放、多中心的Ⅱ期临床试验（NCT），纳入一线化疗无效的晚期ESCC患者，并随机（1：1）接受信迪利单抗（mg，Q3W）或化疗（紫杉醇，mg/m2，Q3W或伊立替康，mg/m2，Q2W）。主要终点为总生存率（OS），探索性终点为PD-L1和NLR对信迪利单抗疗效的影响。自年5月16日至年8月30日，名患者被随机分配到信迪利单抗组或化疗组（每组95例）。信迪利单抗组中位随访时间为7.2个月，化疗组为6.2个月。两组中位OS值分别为7.2mvs6.2m（HR0.70，P=0.）。信迪利单抗组的客观反应率（ORR）高于化疗（12.6%vs6.3％），中位缓解时间更长（8.3mvs6.2m）。无论在3-5级（20.2％vs39.1％）或任何级别（54.3％vs90.8％），治疗相关不良事件的发生率（TRAEs）低于化疗。在PD-L1肿瘤比例评分TPS≥1％和TPS≥10％的患者中，信迪利单抗与化疗的ORR分别为20.2％vs0％和35.7％vs0％。信迪利单抗组中，低NLR（3）的患者的中位OS（HR0.54，P=0.）明显长于高NLR的患者。对于一线化疗难治性的晚期ESCC患者，信迪利单抗优于化疗，生存期显著延长，且安全性良好。肿瘤PD-L1高表达（TPS≥1％或≥10％）的患者可能对信迪利单抗有更大的反应获益，低NLR可能是信迪利单抗的积极预测因素。Pembrolizumab与紫杉醇二线治疗PD-L1阳性的晚期胃或胃食管交界癌(GC)患者:III期KEYNOTE-试验的更新KEYNOTE-（NCT）是一项帕博利珠单抗对比紫杉醇二线治疗GC的全球Ⅲ期研究。初步分析在PD-L1阳性的患者中（CPS评分≥1），帕博利珠单抗对比紫杉醇，未显著延长总生存期（9.1个月vs8.3个月），但显示出更长的反应持续时间（DOR）和更好的安全性。本研究提供了KEYNOTE-在CPS评分≥1、≥5和≥10的患者中2年随访的结果。对铂+氟嘧啶化疗后进展的成年GC患者，随机（1：1）给予帕博利珠单抗（mg，Q3W）或标准剂量紫杉醇，疗程为35个周期。CPS≥1人群的OS和无进展生存期（PFS）是主要研究终点。结果如下表所示。截至分析时，CPS≥1的患者中例发生死亡（/例，92.6％）。帕博利珠单抗较紫杉醇延长了PD-L1阳性患者的OS。PFS组间差异无统计学意义。在所有CPS分组下，CPS≥10组中帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）更高，DOR更长。与紫杉醇相比，帕博利珠单抗的药物相关不良事件（AEs）在总体人群中更少（53％vs84％）。这项长期分析发现，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1阳性的GC患者可获得更长的OS，并且减少了药物相关的AEs。Pembrolizumab与标准化疗在晚期胃或胃食管交界腺癌患者中的比较:KEYNOTE-的亚洲亚组分析KEYNOTE-（NCT）是一项随机、阳性对照Ⅲ期研究。本研究评估了单药pembro或pembro+化疗vs单纯化疗治疗PD-L1联合阳性评分CPS≥1、HER2阴性的进展期胃癌的一线治疗。本文报告了pembro单药治疗或化疗后亚洲人群的结果。将符合条件的患者按1:1:1的比例随机分配给pembro组（mg）、pembro+化疗组（顺铂+5-FU或卡培他滨）或安慰剂+化疗组，每3周为一周期，不超过35个周期。随机分组根据地区，疾病状况和氟嘧啶治疗进行分层。该分析的主要终点是CPS≥1和CPS≥10患者的总生存率（OS），探索性终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。结果如下表所示。全球有例患者接受pembro单药治疗，例患者接受化疗。帕博利珠单抗在CPS≥1的患者中，其OS优于化疗（中位OS，10.6月vs11.1月；HR[99.2％CI]，0.91[0.69-1.18]）。在亚洲人群范围内，CPS≥1的患者中有62例接受pembro治疗，61例接受化疗。在CPS≥10患者中分别为26例和22例（见下表）。与全球人口相比，亚洲患者的ECOG功能状态为0的比例更高，胃癌的诊断更多，转移部位为0-2个的比例更高。在这两个CPS值范围内，pembro治疗组的中位OS均优于化疗组（HR[95％Cl]：CPS≥1，0.54[0.35-0.82]；CPS≥10，0.43[0.21-0.89]），并且pembro组12个月和24个月的OS率更高（12个月OS：CPS≥1，69％vs54％;CPS≥10，81％vs68％；24个月OS：CPS≥1，45％vs23％；CPS≥10，54％vs27％）。在CPS≥1的患者中PFS的HR（95％CI）为1.11（0.76-1.64），在CPS≥10中为0.71（0.36-1.39）。在亚洲进展期胃癌的患者中，无论CPS≥1或CPS≥10，pembro组的OS均优于化疗组。ECOG-ACRIN癌症研究小组（EA）进行的纳武单抗和伊匹姆单抗在患有局灶性食管（E）和胃食管交界处（GEJ）腺癌的患者中进行的Ⅱ/Ⅲ期研究晚期G/GEJ癌症的预后较差，迫切需要新的治疗方法。MUC17是一种过表达且特异性定位于G/GEJ癌细胞膜上的跨膜蛋白，而在正常细胞中的表达和定位受到限制。AMG是一种HLEBiTE免疫疗法，旨在使CD3阳性T细胞与MUC17阳性G/GEJ癌细胞结合，介导重新定向的肿瘤细胞裂解，并诱导T细胞活化和增殖。目前正在对该新型靶向免疫疗法进行临床试验。这是一项首次应用于人类的I期开放剂量递增研究（NCT），用于评估MUC17阳性G/GEJ癌患者的AMG疗效。入选标准包括转移性或局部晚期不可切除的MUC17阳性（通过IHC使用中央实验室测定法确定）的G/GEJ腺癌，不适合进行根治性手术和复发以及接受≥2线以上治疗（包括铂类，氟嘧啶，紫杉醇或伊立替康，批准的抗VEGF受体或酪氨酸激酶抑制剂）的难治性患者。符合HER-2靶向治疗的患者应接受抗HER-2药物治疗。主要终点包括：剂量限制性*性反应，治疗紧急或相关的不良事件，生命体征，心电图（ECG）和实验室检查。次要终点包括：AMG的药代动力学，客观反应（ORR），反应持续缓解时间（DoR），至进展时间，6个月和1年PFS以及1，2年OS。剂量探索阶段（n=30）将评估最大耐受剂量和/或推荐的第2期剂量递增；随后进行剂量扩展（n=40）并评估AMG的获益/风险特征。年1月研究开始招募患者，目前正在进行中。这是第一个将MUC17作为潜在抗肿瘤靶点的临床试验。更多信息请联系AmgenMedieal：medinfoamgen.
