一项随机3期临床试验在局部晚期食管鳞癌中 [复制链接]

背景：该III期试验长期随访结果旨在检验两种假设：（1）选择性淋巴结照射（ENI）的疗效优于常规野外照射（CFI）；（2）在晚期食管鳞癌中，放化疗加厄洛替尼的效果优于单纯局部放化疗。

方法：将局部晚期ESCC患者随机分配成四组（1:1:1:1比例）：A组：放疗包括ENI，TP化疗（紫杉醇和顺铂）2周期加厄洛替尼；B组：放疗包括ENI，单用TP化疗（紫杉醇和顺铂）2周期；C组：放疗采用CFI，TP化疗（紫杉醇和顺铂）2周期加厄洛替尼；D组：放疗采用CFI，单用TP化疗（紫杉醇和顺铂）2周期。放疗共计30次，总共60Gy辐射剂量。

结果：该实验共有名患者入组，（每个治疗组分配88名）。A，B，C，D组5年生存率分别为44.9%，34.8%，33.8%，19.6%（P=0.）。与标准CFI相比，ENI显著改善OS（中位数，38.5VS22.6个月；HR=0.74；P=0.）。厄洛替尼的加入显著改善OS（中位数39.4VS27.4个月；HR=0.75；P=0.）。厄洛替尼治疗过表达EGFR的患者，其OS和PFS优于未使用厄洛替尼的患者。

结论:同步放化疗（采用ENI）和/或厄洛替尼可改善局部晚期ESCC的长期生存率。

食管癌是全球癌症相关死亡的最常见原因之一。同步放化疗（CRT）被认为是治疗局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的标准方法。在RTOG研究中，5-FU联合顺铂同步化疗与单独放疗相比，显著提高了5年总生存率。然而，长期结果并不理想，特别是当局部复发超过50%时。为进一步改善患者预后，需要选则更有效治疗方法。我们的研究旨在调查同步放化疗（选择性淋巴结照射ENI）和/或厄洛替尼在局部晚期ESCC中的疗效。食管广泛的粘膜下淋巴丛导致ESCC区域淋巴结传播率高，在可切除的食管癌患者中，荟萃分析提示三野淋巴结清扫术优于胸段食管癌。据报道，在多项回顾性研究中，ENI放化疗可减少II/III期食管癌患者的局部区域转移。此外，由于表皮生长因子受体（EGFR）在30-70%的食管癌中呈过度表达，并且与预后不良有关，已发现EGFR抑制剂可逆转食管癌细胞的放射抗性。据报道，EGFR抑制药物效果与EGFR过表达以及EGFR基因拷贝数呈正相关。Xi等人发现，与低-中度EGFR表达的患者相比，使用厄洛替尼治疗EGFR高表达晚期ESCC患者往往有更好的缓解率（0%VS17.6%，P=0.）。一项II期研究的早期结果揭露，与标准放化疗相比，ENI联合厄洛替尼组患者的总生存率和局部控制率显著提高。

本文章报道了关于该实验最新的治疗效果和不良反应。根据方案要求，一旦发生例死亡事件，将进行最终生存分析。在对存活患者和例死亡事件进行至少5年随访后，试验提出一个最新分析结果。此外，在探索性分析中，我们检测EGFR表达对厄洛替尼疗效的影响，以确定EGFR表达是否可以作为筛选患者从该治疗中获益的生物标志物。

（一）、试验入组标准及实验流程：

入组标准：患者年龄为18-75岁；组织学证实为局部晚期ESCC（根据年国际抗癌联盟TNM分期系统，分期为T1-T4、N0/1、M0-1a）；不适合手术（排除手术的共病或因患者选择）。所有患者都提供了书面知情同意书，研究得到了各参与中心机构审查委员会的批准。

分组：共有名患者入组按1:1:1:1的比例随机分配到四个治疗组中。A组：放疗包括ENI，TP化疗（紫杉醇和顺铂）2周期加厄洛替尼；B组：放疗包括ENI，单用TP化疗（紫杉醇和顺铂）2周期；C组：放疗采用CFI，TP化疗（紫杉醇和顺铂）2周期加厄洛替尼；D组：放疗采用CFI，单用TP化疗（紫杉醇和顺铂）2周期。

治疗：所有患者均按临床常规及中日两国食管癌放射治疗指南，6周内分30次给予60gy总剂量治疗。肿瘤总体积（GTV）被定义为原发性肿瘤，任何增大的区域淋巴结均通过经食道超声、食道造影、CT扫描和PET/CT显示。CTV由CTV1和CTV2组成。对于接受ENI的患者，最初的CTV1包括整个食管和局部淋巴结。对于接受CFI的患者，CTV1被定义为原发肿瘤加上、下4厘米边缘、放射状1厘米边缘和肿大的淋巴结。放疗40Gy后，CTV2（boost-CTV）定义为GTV加上、下2cm边缘和放射状1cm边缘。最初，给予CTVGy，然后给予CTVGy的增强剂量。放疗期间每4周静脉注射紫杉醇（mg/m2，第1天）和顺铂（20mg/m2，第1-3天），共2个周期。在放化疗期间给予厄洛替尼（mg/天，口服）。根据肿瘤的位置，对局部淋巴结进行预防性照射。

免疫组织化学：检测EGFR表达水平。

观察目标：主要终点是总生存率（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和治疗*性。及食管鳞癌组织中EGFR表达水平。

（二）、结果分析：

入组患者病理特征：

四组间基线特征无显著差异。平均年龄为61岁(35-70岁)，83.5%为T3-4病变，57.5%为淋巴结阳性。共有名患者（76%符合条件的患者）经历了治疗失败，名患者（55.1%）为局部治疗，名患者（37.8%）为远处治疗，19名患者（7.1%）为局部和远处治疗。死亡例（72.3%），符合最终分析要求。

OS结果

四组间总生存率有显著性差异（P=0.）。A、B、C和D组的5年生存率分别为44.9%、34.8%、33.8%和19.6%（HR=1.2；95%CI：1.07-1.34；P=0.）。分层Cox模型分析也显示ENI加厄洛替尼组的患者的死亡风险显著低于标准CFI组（HR=0.55；P0.）。

在分层Cox模型中，包括放射部位（ENIvsCFI）、厄洛替尼给药（厄洛替尼vs非厄洛替尼）及其相互作用，放射部位-厄洛替尼相互作用试验对OS（HR，0.96；P=0.）或PFS（HR=0.97；P=0.）无显著性意义。ENI治疗组（A组和B组）的中位OS为38.53个月（95%CI，22.47-52.07），CFI治疗组（C组和D组）的中位OS为22.60个月（95%CI，17.2-28.73）。ENI组和CFI组的5年总OS存在显著差异（HR=0.74；95%CI:0.57-0.95；P=0.）。分层Cox模型分析显示ENI组患者的死亡风险显著低于CFI组患者（HR=0.69；95%CI:0.54-0.89；P=0.）。

接受厄洛替尼治疗的患者（A组和C组）的中位OS为37.37个月，未接受厄洛替尼治疗的患者（B组和D组）的中位OS为22.33个月（HR=0.75；95%CI:0.58-0.97；P=0.）。分层Cox模型分析显示厄洛替尼组患者的死亡率低于非厄洛替尼组（HR=0.75；95%CI:0.58-0.96；P=0.）。

PFS结果

PFS也在四组中存在显著差异（HR=1.21；95%CI:1.08-1.35；P=0.）。分层Cox模型分析显示，ENI加厄洛替尼组患者的疾病进展风险显著低于标准CFI组患者（HR=0.52；P0.），ENI组PFS中值为25.27个月（95%CI:18.23–49.97），CFI组为14.20个月（95%CI:11.37–21.9）。ENI组患者的PFS明显高于CFI组患者（HR=0.73；95%CI:0.57-0.94；P=0.），厄洛替尼组PFS中位数为23.33个月（95%CI:18.23-47.2），非厄洛替尼组为13.80个月（95%CI:11.0-22.33）。厄洛替尼组和非厄洛替尼组之间有显著性差异（HR=0.73；95%CI:0.57-0.93；P=0.）。

OS与EGFR表达

EGFR高表达的患者的中位生存期21个月，比EGFR低表达的患者中位生存期22.2个月短（P=0.46）。当用厄洛替尼治疗时，EGFR高表达者患者中位生存期为46.5个月，与表皮生长因子受体低表达患者中位生存期9.5个月相比，OS显著延长（P=0.）。

不良反应事件

最常见的不良事件是食管狭窄，ENI组19例（11.9%）和CFI组18例（13.5%）。与皮肤、肺和心脏相关的严重辐射相关*性很少见，ENI组有3名患者、CFI组有2名患者出现心脏相关不良事件。

（三）、结论：

针对局部晚期或无法手术的ESCC患者，ENI放疗联合常规同步化疗和/或厄洛替尼可显著改善患者OS和PFS。针对使用厄洛替尼联合同步放化疗方案患者，EGFR的过表达可能是一个较好的预后生物标志物。