导读
食管癌（EC）是发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌的主要亚型，而我国是世界上ESCC发病人数最高的国家，患者数约占全球总数的一半。除了地域差异在ESCC发生发展中的影响，遗传因素也可能导致对ESCC的易感性。然而，目前对于ESCC遗传异质性研究十分有限，且对于遗传性和散发性ESCC的肿瘤发生发展机制尚不明确。
医院韩泳涛教授团队与世和基因合作，采用世和一号?大Panel检测遗传性和散发性ESCC患者的基因突变图谱，并且对两个队列中肿瘤突变负荷（TMB）进行进一步分析。该研究首次绘制中国西部ESCC患者的基因图谱，填补了国际空白。相关研究成果发表于OncoTargetsandTherapy（IF=3.）。
正文
01
ESCC患者胚系突变图谱分析
本研究入组40例ESCC患者，排除了4例测序质控不合格的患者。通过对18例遗传性和18例散发性ESCC患者的肿瘤组织及癌旁组织进行NGS深度测序，绘制了中国ESCC基因变异图谱。研究结果显示，4例（11.11％）有食管癌家族史的患者检测到致病性胚系突变，主要突变位点包括CHEK1c.+1A剪切突变、TP53EK错义突变、BAXE41Gfs*33和CDKN2ADEfs*17移码突变（表1）。散发性ESCC患者中均未检测到胚系突变。Fisher精确检验结果显示，携带致病性胚系突变与遗传性ESCC低发生风险的优势比（OR）为0（95％CI0-1.4，P=0.），提示携带致病性胚系突变的患者遗传性ESCC患病风险较高。但由于样本量有限，结果无显著性差异。
表1遗传性ESCC患者中检出致病性胚系突变
02
ESCC患者体细胞突变图谱分析
NGS结果显示，遗传性和散发性ESCC患者的高频突变基因谱相似。最高频突变类型为错义突变（图1）。遗传性ESCC患者高频突变基因包括TP53（94.4％）、MCL1（44.4％）、CCND1（38.9％）、PIK3CA（38.9％）、MYC33.3％）、CDKN2A（27.8％）、FGF19（27.8%）、SOX2（27.8％）以及NOTCH1（22.2％）。散发性ESCC患者高频突变基因包括TP53（88.9％）、MCL1（66.7％）、MYC（38.9％）、PIK3CA（33.3％）、CCND1（33.3％）、SOX2（33.3％）、FGF19（27.8％）、TERC（27.8％）、NOTCH1（22.2％）以及CDK6（22.2％）。两个队列中最常见的突变基因均为TP53，除此之外，这些共同突变的基因主要富集在NOTCH1及PI3K信号通路上。
图1遗传性和散发性ESCC患者的突变图谱
对遗传性和散发性ESCC两组患者的特有突变进行分析，发现突变频率高于10%的基因，在遗传性ESCC患者中主要为APC、AKT3、DPYD、EP、NFE2L2、PPP2R1A、RUNX1以及VEGFA；而在散发性ESCC患者中主要为CXCR4、PIK3R2、SMARCA4以及TTF1（图2）。这些基因主要为错义突变，且主要位于WNT以及VEGF信号通路上。
图2遗传性和散发性ESCC患者特有突变基因
03
遗传性ESCC患者有更高的TMB
通过统计分析遗传性和散发性ESCC患者之间的TMB差异，结果显示，遗传性ESCC患者TMB值（7.8±4.1Muts/Mb）明显高于散发性患者（5.0±2.4Muts/Mb，P＝0.）。这意味着遗传性ESCC患者肿瘤细胞基因组编码区中有更多的突变，可能导致更多的T淋巴细胞浸润以及更高的免疫治疗响应率（图3）。
图3遗传性和散发性ESCC患者TMB分布
结语
本研究采用世和基因高通量测序技术对遗传性和散发性ESCC分子特征进行了分析，研究发现遗传性ESCC患者中存在特异的致病性胚系突变，包括CHEK1c.+1A、TP53EK、BAXE41Gfs*33和CDKN2ADEfs*17。同时，研究发现遗传性和散发性ESCC体细胞高频突变图谱较为相似，这些基因主要集中在PI3K和NOTCH1通路，提示其他因素如环境因素在ESCC的发生中也起着重要作用。通过计算TMB发现，遗传性ESCC患者的TMB值更高，提示这部分患者可能在免疫治疗中有更佳的临床获益。
本研究首次通过NGS绘制了中国西部ESCC患者的分子图谱，较为完整地揭示了遗传性和散发性ESCC患者的遗传异质性，为临床上ESCC的精准分型和个体化治疗提供了新的科学依据。
参考文献
HeW,LengX,YangY,PengL,ShaoY,LiX,HanY.GeneticHeterogeneityofEsophagealSquamousCellCarcinomawithInheritedFamilyHistory.OncoTargetsTher():13;–.DOI:10./OTT.S.
作者：绵绵审核：Cathy美编：书桓
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