RATIONALE研究替雷利珠单 [复制链接]

近日，百济神州公司宣布，RATIONALE研究达到主要终点总生存（OS），获得阳性结果。RATIONALE研究是一项探索替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌疗效与安全性的全球多中心、随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究。该研究中期分析结果提示，相较于安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗显著延长OS，为食管鳞癌患者带来生存获益。

特别邀请到RATIONALE研究的牵头者和研究指导委员会主席、医院的徐建明教授，解析RATIONALE研究的独到设计，并就食管癌领域免疫治疗的最新进展和未来方向进行梳理与展望。

本期特邀专家——徐建明教授

医院消化肿瘤科主任

中国抗癌协会大数据与真实世界专业委员会副主任委员

医院肿瘤学专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会前任主任委员

别具匠心：立足中国，放眼世界

年全球食管癌发病例数和死亡例数分别为60.4万和54.4万，位居恶性肿瘤发病和死亡的第7位和第6位；同时，中国食管癌约占全球每年新发食管癌的一半。食管鳞状细胞癌（ESCC）是我国主要的食管癌亚型。食管癌是一种进展迅速且死亡率高的疾病，多数患者确诊时即为晚期。在免疫治疗出现前，晚期食管癌的治疗以化疗为主，中位OS仅为8-10个月，而5年生存率更是不足5%。

基于食管鳞癌的发病特点和人群分布，RATIONALE研究由中国研究者牵头、全球个中心参与，共入组例患者，其中55%来自中国大陆，25%来自欧美，20%来自日韩等其他国家和地区。这一患者分布完全符合食管鳞癌的发病特点，对于理解免疫治疗对于全球食管鳞癌的诊疗价值，分析免疫治疗用于不同地区人群的疗效优势具有重大意义。

基于亚洲和欧美地区专家在食管癌治疗临床实践中的差异，RATIONALE研究的化疗方案选择也更具有包容性。在铂类药物使用上，允许研究者在顺铂和奥沙利铂间进行选择，而与铂类联合的药物既有欧美国家常用的5-FU、卡培他滨，也有中国使用率很高的紫杉醇。多样的化疗方案联合免疫治疗的疗效数据，将进一步明确食管鳞癌的联合治疗策略，为临床应用提供参考依据。

此外，RATIONALE研究的化疗剂量也具有一定的灵活性。相比于其他研究对于化疗剂量更为严格的规定，本研究在方案设计时，将顺铂和5-FU的剂量规定在了60-80mg/m2Q3W和-mg/m2Q3W的范围，使得化疗方案的强度更贴近临床真实情况，为后续研究结果在临床实践中的应用奠定了坚实基础。

研究试验组为替雷利珠单抗联合化疗，对照组为安慰剂联合化疗。主要研究终点为OS，次要终点包括根据RECIST1.1标准评估的无进展生存期（PFS）、总缓解率和缓解持续时间、健康相关生活质量指标和安全性。中期分析结果显示，研究达到OS的主要终点，未发现新的安全性警示。该研究充分证实了替雷利珠单抗联合化疗用于ESCC患者的疗效和安全性，为晚期食管癌患者提供了治疗新选择。

目前，RATIONALE研究已经被世界胃肠道肿瘤大会（WCGI）接收，将进行口头汇报，我们期望其详细数据的公布带来更多信息。年发表于ClinicalCancerResearch杂志的Ⅱ期RATIONALE研究，替雷利珠单抗联合顺铂和氟尿嘧啶方案一线治疗食管鳞癌，客观缓解率（ORR）达46.7%，疾病控制率（DCR）为80%，中位PFS长达10.4个月，其优秀的结果初步体现了替雷利珠单抗联合化疗一线用于晚期食管癌的疗效和安全性。基于这项Ⅱ期研究的数据，我们对RATIONALE研究的结果充满期待。

焕然一新：免疫治疗引领食管癌治疗新格局

免疫治疗的出现将食管鳞癌治疗带入了一个新的时代。近年来，从食管癌晚期二线治疗、晚期一线治疗、局晚期不可切除患者的根治治疗及围术期治疗，免疫治疗不断探索其在食管鳞癌中的治疗价值，也在不断获得成功。

接受二线治疗的晚期患者是食管癌领域免疫治疗最先取得突破的人群。在刚刚发布于JournalofClinicalOncology杂志的RATIONALE研究中，入组全球11个国家个中心的例一线全身治疗后肿瘤进展的晚期或转移性ESCC患者。二线替雷利珠单抗治疗对比化疗降低了30%的死亡风险，中位OS达8.6个月。在PD-L1高表达的患者中，替雷利珠单抗组的中位OS更是高达10.3个月，降低了46%的死亡风险（图1）。该结果充分证实了替雷利珠单抗用于食管鳞癌患者的疗效及安全性。

图1.RATIONALE研究ITT人群OS的KM曲线

我们看到，近期多项研究报道了免疫治疗在晚期一线食管鳞癌中的治疗获益，但由于入组患者的地域差异，部分研究在化疗方案的选择上相对单一，临床上对于免疫联合治疗中的化疗方案选择仍然缺乏高级别证据的指导。RATIONALE研究有望通过其独特的设计明确一线治疗的免疫联合策略，相信未来食管鳞癌免疫治疗时代的联合治疗策略将更为清晰。

此外，在局晚期患者的围术期治疗、不可切除患者的根治治疗中，免疫治疗的价值也在不断被发掘。CheckMate研究证实了免疫治疗为新辅助放化疗后病理残留的食管癌患者带来获益。而多项新辅助免疫联合治疗的研究，也为食管鳞癌新辅助治疗提供了新的选择。与此同时，免疫联合同步放化疗的多项Ⅲ期研究，如RATIONALE研究也即将迎来最终分析的结果，我们期待免疫治疗可以为更多食管鳞癌患者带来临床获益。

食管鳞癌治疗已经迈入免疫治疗时代，围绕免疫治疗的探索方兴未艾。RATIONALE研究基于食管癌发病特点，贴近临床实践，