不啰嗦，看病例！
患者介绍患者男，71岁，有3年的血清阴性自身免疫性慢性缩窄性心包炎和胸腔积液病史，接受过心包切除术、强的松和硫唑嘌呤治疗。由于该患者炎症综合征的反复复发和心包积液，免疫抑制药物一直未减量。患者因不明原因发热入院，伴炎性综合征和全血细胞减少。此外，盗汗、发烧、体重减轻等已有3周。未见淋巴结病变。检验科报告结果：
c反应蛋白水平为mg/L（参考范围10mg/L）;
铁蛋白水平ng/mL（参考范围30~ng/mL）;
乳酸脱氢酶（LDH）水平为U/L（参考范围~U/L）;
血红蛋白水平9.3g/dL（参考范围13.3~17.7g/dL），白细胞计数/μL（参考范围~/μL），血小板计数99×/μL（参考范围-×/μL）;
急性肾损伤（急性肾损伤网络分级1期），血清肌酐水平为1.4mg/dL（参考值为0.7~1.2mg/dL）。
综合血清学检查结果为阴性。胃镜检查结果显示末梢霉菌性食管炎。给予广谱抗生素和抗真菌药治疗，患者服用3周后再次入院，仍有发热和低血压，病情无明显改善。考虑到铁蛋白和LDH水平的增加、全血细胞减少，一开始怀疑是患有血液系统疾病，但是患者没有任何骨痛反应。CT显示脾肿大，未发现转移性疾病或淋巴结肿大的证据。结果：一种类似于脓*症的综合征迅速发展，患者死亡。你觉得造成患者死亡的原因是什么呢？选出你的答案，然后再往下看~我们首先来看PET-CT和骨髓活检结果。图1：骨髓影像图2脾脏影像
脱氧葡萄糖/PET-CT扫描成像结果显示骨髓（图1）和脾脏（图2）弥漫性高覆盖，未累及淋巴结。骨骼多处代谢活性增高灶，提示晚期骨髓受累。
图3骨髓活检结果：大淋巴细胞呈弥漫性浸润，有零星残留造血成分图4免疫染色显示B细胞特异性激活蛋白（PAX-5）在淋巴组织中呈弥漫且强阳性骨髓活检结果（图3和4）显示，骨髓细胞增生，间质浸润，可见大的淋巴细胞呈弥漫性浸润，有零星残留造血成分，无浆细胞分化或分泌分化特征。这些细胞分别为CD20+、CD5-和CD30-，约占整体细胞总数的60%。大B细胞为CD10-、BCL6+和MUM-1+，按照Hans算法，这是一种非生发中心样表型。此外，B细胞为BCL2+和MYC阴性表达，荧光原位杂交研究显示BCL2、BCL6和MYC基因没有重新排列。尽管对k和λ轻链的免疫染色显示在骨髓腔有少量反应性浆细胞分布，但它们在淋巴瘤细胞中没有产生特异性染色。三系造血细胞减少，少量残余，没有过多的母细胞，也没有发现支持诊断为HLH的证据。淋巴瘤细胞对Epstein-Barr病*和人疱疹病*8呈阴性。诊断结论恶性淋巴瘤常见的全身症状有发热、盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒、乏力等。恶性淋巴瘤诊断时10%~20%可有贫血，患者可有白细胞或血小板增多、血沉增快、类白血病反应，LDH升高与肿瘤负荷及不良预后有关。恶性淋巴瘤的诊断主要依靠临床表现、影像学及病理学检查。该患者有较长时间发热、盗汗及消瘦等症状，即使未伴有淋巴结肿大，也应注意恶性淋巴瘤的可能。根据患者症状、PET-CT和骨髓活检结果，最终判断为骨髓-肝-脾型大B细胞淋巴瘤（BLS型LBCL）——DLBCL的一种。诊断与鉴别诊断
DLBCL通常表现为淋巴结迅速增大或结外肿块，骨髓是诊断该病的罕见部位；大约10%~16%的患者会发生继发性骨髓损害。DLBCL亚型（BLS型LBCL）包括骨髓受累、肝或脾受累，常伴有严重贫血（%）、血小板减少、嗜血细胞综合征（HLH）（64%），无淋巴结病、其他结外肿块或淋巴瘤病史时LDH水平升高。本病例的患者就是这个类型。
该病要注意与其他可能的疾病鉴别，比如原发性骨髓淋巴瘤仅限于单纯骨髓受累的患者，但该患者有脾肿大。骨髓标本可诊断血管内LBCL，但淋巴瘤细胞广泛分布于骨髓腔，不局限于小血管和窦腔。
还要注意与一种罕见的形态学变异的LBCL鉴别，即T细胞/组织细胞丰富的LBCL（THRLBCL），通常累及肝、脾、骨髓和淋巴结。THRLBCL可能与结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤有关。一小部分表现出与经典霍奇金淋巴瘤相似的特征，可被认为是灰区淋巴瘤的变种。在这个患者身上，缺乏诊断为THRLBCL的依据。此外，在没有骨损伤的情况下，排除了多病灶的原发性骨淋巴瘤。
BLS型LBCL被认为可能是原发性脾脏DLBCL的一种侵袭性变体，已经扩散到骨髓中。然而，原发性脾脏DLBCL通常表现为脾脏肿大，较少表现为红髓内弥漫性白血病样浸润，与噬血细胞综合征的关系更是罕见，所以排除了HLH的诊断。
总结：报告本病例的意义
这是迄今为止已知的第一例关于持续性副肿瘤难治性胸膜心包炎合并BLS型LBCL的报告。
首先，BLS型LBCL的病例报道非常少见。这类侵袭性淋巴瘤临床表现严重，进展迅速，死亡率高，无特异性感染或遗传异常。再加上合并胸膜心包炎，使得医生诊断更为困难。心包膜疾病是恶性肿瘤的最初表现形式，但并不常见，且诊断困难。一项对有心包积液症状的患者的回顾性研究发现，有20%的患者在最初的基础检查就被新诊断患有癌症。心包膜疾病的病因范围很广，包括感染性原因、自身免疫和代谢紊乱、化疗或放疗*性作用、肿瘤或肿瘤旁病变。对于年龄大于60岁的患者，发现有急性特发性心包炎的症状，首先应排除恶性肿瘤的病因。在这个病例中，患者最初的表现可能是副肿瘤复发性胸膜心包炎，没有淋巴结受累和全血细胞减少超过3年，具有一定迷惑性，普通的CT扫描结果无法揭开真正病因的谜团。最终发现病因是通过PET-CT和骨髓活检，说明这两项检查在鉴别诊断中的重要性。
其他小知识
■关于PAX-5在恶性肿瘤诊断中的应用提示
PAX-5在非霍奇金B细胞淋巴瘤组织中均呈弥漫且强的核阳性，且阳性率及阳性强度均高于CD79a；在经典型霍奇金淋巴瘤中，PAX-5阳性细胞的大小、与CD30阳性细胞对应，并且其阳性强度明显弱于周围B淋巴细胞，为重要的判断依据。此外，PAX-5在肺小细胞癌诊断的应用中可作为Syn和CD56阴性时的补充。
■关于HLH的鉴别诊断提示
肿瘤相关的HLH中以淋巴瘤最常见，其次为急性白血病、多发性骨髓瘤等。主要临床表现为：①发热；②脾大；③血细胞减少，外周血有2系或3系减少；④高甘油三酯血症或低纤维蛋白原血症；⑤骨髓、脾或淋巴结发现噬血细胞现象等基础上增加了另外3条标准即⑥NK细胞活性降低或完全缺如。⑦高铁蛋白血症；⑧可溶性白介素受体水平升高。具备上述8项中的5项以上即可诊断。通过骨髓穿刺及流式细胞学检查可以进行鉴别诊断。
参考资料
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