（报告出品方/作者：西南证券，杜向阳、张熙）
报告摘要
一、PD-1单抗空间广阔，年用药渗透率将有望大幅提升
全球PD-1/PD-L1市场处在高速增长时期
目前全球共有10个PD-1/PD-L1单抗药物获批上市。自年PD-1单抗药物Opdivo和Keytruda上市以来，全球销售额快速增长。第三款PD-1单抗药物Libtayo于年9月上市，年三款PD-1单抗药物的销售额分别为80.1亿美元、.8亿美元和2.1亿美元，加上目前上市的Tecentriq（19.3亿美元）、Imfinzi（14.7亿美元）、Bavencio（1.1亿美元）三大PD-L1品种，年全球PD-1/PD-L1单抗药物市场规模已超过亿美元。根据ResearchandMarkets的预测，随着适应症的不断获批和新药上市的持续加速，未来全球PD-1/PD-L1销量将保持23.4%的年复合增长率，至年有望达亿美元。
四大肿瘤将成为PD-1单抗的主要市场
结合五年生存率和患者人数来看，我国缺乏有效用药的大癌种为：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌，这四大肿瘤在全球范围内仍然是生存率偏低的难治性肿瘤。预计这些将成为PD-1/PD-L1单抗在我国的主要适应症。根据目前草根调研的情况，在售PD-1单抗药物中占比靠前的适应症分别为肺癌、肝癌、胃癌，与推论一致。
我国PD-1单抗市场规模预测：有望达亿元
主要假设：1）每年肿瘤发病人数来自年全国肿瘤登记中心的数据，根据文献中靶点占比估算各细分类型的人数；2）反应人群的mPFS范围来自文献报道临床研究数据，平均年用药月数=最优PFS*80%；3）无反应人群平均每年用药月数为3月。
如果PD-1单抗的完整年度年用药金额假设为医保谈判后的6万元，则我国PD-1单抗总市场空间为亿元；如果PD-1单抗的价格下降到完整年度3万元，则相应渗透率有望提升，预计市场规模可能有所收缩到亿元。其中份额较大的适应症为：非鳞NSCLC、her2阴性胃癌、肝癌、食管鳞癌等，这前几大细分适应症市场份额占比超过70%。因此想要在PD-1单抗市场中抢占一席之地，必须布局这些大适应症。
不同PD-1单抗的结构设计差异
目前上市的PD-1单抗药物均是人源化或完全人源化单克隆抗体。抗体按照人源化程度可分为四代，第三代为人源化抗体，第四代为完全人源化抗体，第三四代较第二代嵌合抗体可有效提高疗效和降低不良反应。在国内上市的6个PD-1单抗中，纳武利尤单抗和信迪利单抗是完全人源化抗体，其余4个是人源化抗体。
目前获批的PD-1单抗均为IgG4分子。PD-1单抗的Fab端负责识别对接T细胞表面的PD-1蛋白，阻断PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1受体结合，起到免疫检查点抑制的作用。PD-1单抗作为“阻断性抗体”，应尽量降低其Fc端引起ADCC效应（抗体依赖细胞介导的细胞*效应）和CDC效应（补体介导的细胞*性作用），以保护体内的免疫细胞被其它免疫细胞攻击。IgG4分子的铰链区较短，且与FcγRI之外的FcγRs结合能力较弱，所以基本无法引发ADCC和CDC，呈现相对的“非炎症特性”，更适合用于治疗性抗体生产。IgG4亚型在体内稳定性、半衰期，抗炎活性等方面较其它亚型（IgG1，IgG2，IgG3）更有优势。所以目前上市的所有PD-1单抗均选择IgG4亚型。在已获批的PD-1单抗中，仅百济神州的替雷利珠单抗（百泽安）进行了Fc段改造。
解离常数显示帕博利珠单抗的亲和力最强。解离常数（Kd）评价药物与靶分子结合的亲和力的重要参数，其含义为两种分子处于平衡状态时的解离程度，Kd越大说明分子间的亲和力越弱。抗体的亲和力高，临床达标的最佳剂量更低，给药间隔时间相对延长，使用方便；副作用也就越小。亲和力弱的单抗则需要提高给药量和给药频率，增加了治疗成本，患者依从性也较差。比较几个PD-1抗体的解离常数，帕博利珠单抗的亲和力最强，西米普利单抗的亲和力最弱。
帕博利珠单抗的ADA发生率最低。由于单抗本身也可以被免疫系统当做是一种抗原，具有免疫原性，免疫系统有可能产生抗药物抗体（ADA）。这会导致体内单抗药物加速清除，并且由于体内存在对应的抗体，第一次使用有效的药量在第二次使用时有可能不够用，必须加大剂量或用药频率，直至完全无效。在免疫原性过强的情况下，容易激起过度免疫反应，产生严重的副反应。在九种上市PD-1单抗中，K药和信迪利单抗的ADA反应率最低。
二、各家PD-1单抗的疗效难分伯仲，PD-1单抗联用药将成为用药主流
得大适应症者得天下，四大适应症是兵家必争之地：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌。
小适应症开启快速上市通道，疗效优异：黑色素瘤、淋巴瘤。
广铺适应症，差异化竞争助力抢占全市场：尿路上皮癌、三阴乳腺癌、鼻咽癌、结直肠癌、宫颈癌等。
三、PD-1单抗扎堆研发，年将有望成为大适应症获批高峰年份
PD-1单抗扎堆研发，主要市场聚集于前四大肿瘤
竞争激烈：肺癌、胃癌、肝癌、食管癌四大适应症，六家已有PD-1单抗上市的厂家均有布局，每个适应症国内总共布局的家数都在10家以上，较为拥挤。预计在这些适应症上，未来的竞争格局将成为二八分化，销售实力较强、临床数据扎实的五六家厂家占据80%的市场份额。
中度竞争：淋巴瘤、膀胱癌（尿路上皮癌）、黑色素瘤、鼻咽癌、乳腺癌，前六家中超过一半有布局这几个适应症，每个适应症国内总共布局家数在4-11家。
温和竞争：去势抵抗前列腺癌、肾癌、子宫内膜癌、结直肠癌、宫颈癌、神经内分泌肿瘤，前六家中仅有1-2家布局，每个适应症国内总共布局家数在1-4家。这几种肿瘤发病人数不多或者通过现有治疗方式可获得较长生存期，预计PD-1单抗未来的渗透率空间有限。
剩下的九种肿瘤，前六家均未布局，可能的原因包括：1、现有治疗方式可获得较长生存期；2、治疗难度极高，比如胰腺癌。
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