Hh信号通路分子包括Hedgehog配体(SHH、DHH和IHH)、Ptch受体(Ptch-1和Ptch-2，跨膜蛋白)、Smoothened(SMO)、驱动蛋白Kif7、蛋白激酶A(PKA)、3种Gli转录因子Gli1/2/3(Gli1仅具转录激活因子作用，Gli2和Gli3同时具有激活因子和抑制因子作用)以及Sufu(融合抑制因子，Hh信号传导的负调节因子)。
根据
Hh
信号通路激活后是否依赖
Gli
蛋白发挥生物学效应，
Hh
通路激活
可以
分为两种不同的途径：
经典以及非典型信号途径。
经典信号通路激活
在没有Hh配体的情况下，Hh受体如Ptch-1，定位于初级纤毛，可以阻止SMO积累且抑制SMO活性。蛋白激酶，如PKA、GSK3β和CK1α，磷酸化GLI2和GLI3，导致蛋白体介导全长Gli裂解为截短形式Gli2R、Gli3R，并作为Hh靶基因表达的阻遏物。此外，Sufu通过与细胞质和细胞核中的Gli结合，充当该途径的另一个负调节因子，防止Hh靶基因的激活。
在存在Hh配体(如Shh)的情况下，Hh配体会与Ptch-1结合后，Ptch-1被内化(Endocytosis)，解除对Smo的抑制，允许SMO的积累和激活，Hh信号通过由Kif7、Sufu和全长Gli组成的细胞质蛋白复合物向Smo下游传递。Smo移动到初级纤毛的顶端并向Sufu发出信号以释放Gli激活剂(GliA)。然后GliA迁移到细胞核并激活靶基因的表达。
图1.经典信号通路激活[8]
左：有Hh配体的通路激活(ON-state)；右：无配体的情况(OFF-state)
非典型信号通路激活
非经典的Hh信号转导是指对Hh信号通路的一个或多个组成部分的信号反应，而不是上述Hh-Ptch-Smo-Gli经典通路。根据其调节机制，非典型Hh信号转导主要分为三种类型：I型、II型和III型。
I型由Ptch介导的信号转导：包括IA型(Ptch通过募集促凋亡因子如caspase-9,DRAL,TUCAN介导细胞凋亡)和IB型(Ptch通过与细胞周期蛋白cyclinB1相互作用介导的细胞周期调节)。
II型是Smo介导的信号转导：(依赖Smo、不依赖Gli的Hh信号转导)，与Gi家族的异源三聚体G蛋白偶联，激活几种重要的蛋白激酶，包括Rho、Rac、Src、PI3K/PLCγ，或者第二信使，Smo-Gi相互作用调节细胞骨架排列、细胞迁移和轴突导向。
III型是Gli介导的Hh信号转导：(即不依赖Smo、依赖Gli的Hh信号转导)，Gli转录因子的激活独立于Gli的任何上游信号，如Hh配体、Ptch和Smo。已经观察到多种信号级联，如K-Ras、TGF-β，RAF-MEK-MAPK、PI3K-AKT和TNF-α参与激活Gli活性。
图2.非典型Hh通路激活[13]
经典Hh-Ptch-Smo-Gli信号通路和3种非典型信号通路。
Hh信号通路与癌症
正常情况下，成人的Hh信号通路在组织中几乎完全沉默，Hh信号通路的异常激活可导致癌变。在过去的几十年里，关于Hh信号通路的异常激活与癌症有关的几种机制如下分解。
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I型突变驱动机制(不依赖于Hh配体机制)
它是指Hh信号通路中关键成分的突变或扩增(如抑制性PTCH的功能突变丧失或激活SMO的功能突变)，诱导组成性异常激活，导致肿瘤发生。如约85%的散发性基底细胞癌(BCC)中发现了Ptch1的失活突变，此外在BCC、髓母细胞瘤和横纹肌肉瘤中，观察到功能获得性Smo突变和(或)功能丧失性Sufu突变。
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II型:Hh配体依赖机制
1、自分泌信号：Hh配体由肿瘤细胞分泌，随后与Ptch结合，并异常激活同一肿瘤细胞中的Hh信号，已在多种肿瘤中发现了配体依赖性自分泌Hh信号通路的过表达，包括胃、食管、胰腺、结直肠、卵巢和子宫内膜等。除了Hh配体过度表达外，这些肿瘤中的大多数都显示出Ptch1和Gli的异位表达。
2、旁分泌信号：
肿瘤细胞分泌的Hh配体与肿瘤基质细胞上的Ptch1受体结合，然后激活Hh通路。在反馈回路中，基质细胞将生长信号(VEGF、IGF、Wnt、PDGF和BMP)传递给肿瘤细胞，促进它们增殖和分化。
3、反向旁分泌信号：Hh配体从基质细胞分泌，随后刺激肿瘤细胞中Hh信号通路的激活。
图3.II型Hh配体依赖机制[13]
a.自分泌信号机制；b.旁分泌信号机制；c.反向旁分泌信号机制
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癌症干细胞(CSC)中Hh通路的异常激活
CSCs由于对常规化学疗法和放射疗法有潜在的抵抗力，被认为是肿瘤复发的主要原因。CSCs可响应由相邻基质细胞、肿瘤细胞或CSCs本身分泌的Hh配体，通过调节多能性基因(包括Nanog、Sox2和Bmi1)来维持干性特征。
靶向Hh信号通路
图
4
.
抑制Hh途径的各种化合物[12]
靶向Hh途径的分子结构包括噻吩类、吡啶类、嘧啶类、喹诺酮类、酞嗪类等。
从构效关系看，靶向Hh途径的分子类型如图4所示。从Hh途径看，包括Smo上游事件的抑制如Hh酰基转移酶(Hhat)抑制剂、SHh抑制剂；Smo功能的抑制：Smo受体拮抗剂/抑制剂；以及Smo下游事件的抑制如Gli介导的转录抑制剂。在这些策略中，直接抑制Smo功能一直是最活跃的研究领域，多种Smo抑制剂已进入临床试验。
图5.Hh途径部分抑制剂[12]
总结：
Hedgehog(Hh)信号通路在细胞生长分化、脊椎动物胚胎发育中起重要作用。小M简要介绍了Hh-Ptch-Smo-Gli经典通路以及对Hh信号通路的一个或多个组成部分的信号反应的非典型通路。对Hh信号通路异常激活的癌症有关的几种机制进行了分解。
此外，还介绍了该通路的常见抑制剂：目前大多数已知的Hh通路拮抗剂靶向SMO及其上下游，但SMO易受突变影响并产生化学抗性。开发能够靶向SMO下游级联的化合物代表了一种更有前景的策略。
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