年11月16日，JournalofClinicalOncology在线全文发表了《晚期肝细胞癌的系统治疗——ASCO指南》（以下简称ASCO指南），本文就ASCO指南的一些特点进行解读。
近年来，晚期肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）的系统治疗取得了一系列进展，除索拉非尼之外的多种靶向药物相继问世，多种免疫治疗药物获批，靶向治疗联合免疫治疗为晚期HCC患者带来了进一步的生存获益。在系统治疗方面，晚期HCC患者较10年前有了更多的选择。而“如何在这些治疗中为一线和二线肝癌治疗做出最佳选择”，是ASCO指南希望帮助临床医生解决的问题。
ASCO指南遵从最佳证据原则，收集自年1月1日至年5月15日发表的9项Ⅲ期随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT），通过包括1例患者代表在内的多学科专家小组，将各种治疗的推荐级别，按专家推荐级别分为“基于证据的”或“非正式共识”；“利大于弊”或“可能利大于弊”；按证据质量分为“高”“中-高”“中”“中-低”和“低”；按推荐强度分为“强”和“弱”进行推荐，以尽可能将治疗的选择做到最严谨化。
1一线治疗
一线治疗推荐目前基于4项临床研究：索拉非尼对比安慰剂的SHARP研究和ORIENTAL研究，仑伐替尼对比索拉非尼的REFLECT研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（以下简称“T＋A”方案）对比索拉非尼的IMbrave研究。
1.1阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T＋A”方案）∣推荐级别：基于证据的；利大于弊；证据质量：中-高；推荐强度：强“T＋A”方案可作为大多数肝功能Child-PughA级，美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）体力活动状态（performancestatus，PS）评分0～1分的晚期HCC患者的首选方案，若合并食管胃底静脉曲张，需先进行处理。
由于贝伐珠单抗有导致出血的风险，建议合并门静脉高压的晚期HCC患者谨慎使用。为了进一步规避出血风险，治疗前6个月内要求对患者进行胃镜检查，以明确食管胃底血管状况，必要时需接受静脉曲张治疗。对于此前已经诊断为食管胃底静脉曲张并在接受治疗（如规范的非选择性β受体阻滞剂），或既往被明确诊断为食管胃底静脉出血风险较低的患者，仍然推荐在“T＋A”方案之前再次进行胃镜检查。
同时，由于证实“T＋A”组合疗效的IMbrave研究，排除了既往合并心肌梗死/脑卒中、自身免疫病、使用抗凝剂、乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）/丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）混合感染的患者，因此，专家组针对这部分患者采用该方案持保留态度。
1.2索拉非尼或仑伐替尼∣推荐级别：基于证据的；利大于弊；证据质量：中；推荐强度：强对于肝功能Child-PughA级，ECOGPS评分0～1分但对“T＋A”方案中任一药物有使用禁忌的患者，索拉非尼或仑伐替尼为首选方案。
鉴于REFLECT研究排除了肿瘤负荷高、肝脏肿瘤体积≥肝脏体积50%，以及门静脉主干癌栓的患者，因此缺乏这部分患者的高级别数据。
一些真实世界研究和观察性研究结果表明：肝功能Child-PughB级的患者，索拉非尼的不良反应发生率与肝功能Child-PughA级患者相近，但总生存（overallsurvival，OS）时间相对较短、停药比率相对较高。鉴于以上因素，同时几乎所有RCT纳入的患者均为肝功能Child-PughA级，专家组认为酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKIs）对于肝硬化失代偿期的患者疗效相对较差，因此使用TKIs时应综合考虑上述因素。
在索拉非尼或仑伐替尼的选择方面，从临床研究的数据比较中，可以有以下考虑：
§一些荟萃分析结果表明索拉非尼对于HCV感染患者能带来更多临床获益，尤其相较于HBV感染患者。REFLECT研究结果提示对于HBV感染患者，仑伐替尼对比索拉非尼具有延长OS时间的趋势（未达统计学差异）。
§RCT表明使用索拉非尼和仑伐替尼的患者OS时间相当，但仑伐替尼的客观反应率（objectiveresponserate，ORR）和无进展生存（progressfreesurvive，PFS）优于索拉非尼；总体而言，索拉非尼药物反应率并不高，但能有效延长影像学进展时间和肿瘤稳定时间。生活质量评分表明仑伐替尼相较于索拉非尼能延缓病情恶化出现时间。
§2种TKIs不良反应类似，但是仑伐替尼所致高血压发生率更高，索拉非尼更易导致手足综合征的发生。
§索拉非尼的药物专利期到期，可能有更优的成本效益比。
2二线治疗
2.1“T＋A”一线方案进展后，二线采用TKIs∣推荐级别：非正式共识；可能利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱“T＋A”一线方案进展后，可以考虑索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼4种TKIs。
目前对于一线“T＋A”进展后使用TKIs是否能否获益缺乏高水平的临床研究证据，这一推荐是基于专家组的建议。二线TKIs可首先考虑索拉非尼或仑伐替尼；卡博替尼和瑞戈非尼也是可选择的药物。
迄今为止，二线治疗的临床研究仅在索拉非尼治疗后进行过评估。在一线仑伐替尼或“T＋A”治疗后，没有对二线治疗方案进行临床研究评估。专家组认为，索拉非尼治疗后的数据可以谨慎地外推到一线接受仑伐替尼治疗的人群，因为两种药物都是TKIs。专家小组还同意，由于作用机制不同，“T＋A”一线治疗后可采用TKIs进行二线治疗。
2.2索拉非尼或仑伐替尼一线治疗后，二线可选择另一种TKIs（卡博替尼或瑞戈非尼），雷莫芦单抗[甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）≥ng/ml]或“T＋A”方案（如一线未选择）∣推荐级别：非正式共识；可能利大于弊；证据质量：低中；推荐强度：弱瑞戈非尼与索拉非尼的分子结构高度类似，但瑞戈非尼药物毒性可能更强，建议选择瑞戈非尼的患者需满足肝功能Child-PughA级，且既往口服mg索拉非尼≥20d可耐受的条件。
对于索拉非尼或其他既往系统治疗耐受或难治性的患者，可以选择卡博替尼。
雷莫芦单抗[8]二线方案能为索拉非尼耐药/无法耐受，且AFP≥ng/ml的晚期HCC患者带来生存获益。
2.3对于索拉非尼或仑伐替尼一线治疗后，二线帕博利珠单抗/纳武利尤单抗对合适的人群是合理的选择∣推荐级别：非正式共识；可能利大于弊；证据质量：低中；推荐强度：弱由于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在二线治疗中缺乏Ⅲ期RCT，既往基于Ⅱ期单臂研究数据已被FDA有条件地批准，但最新的关于以上两药的Ⅲ期RCT结果均未达到主要研究终点。专家组认为帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在晚期HCC的二线应用是合理的。特别推荐用于由于体力状况差不能耐受TKIs，或对TKIs有禁忌证的患者。但要注意对致死性不良反应的监控和管理。
最近，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为二线治疗已得到FDA的加速批准[13]，该组合的应答率高达33%。但鉴于以上数据为Ⅰ/Ⅱ期临床研究（CheckMate-）的亚组数据，故未作为纳入标准写入ASCO指南推荐中。
3三线治疗
在专家组的推荐中，未对三线治疗提供正式的推荐。基于CELESTIAL研究中，有27%的入组人群为三线治疗，FDA批准卡博替尼可用于晚期HCC患者的二线和三线治疗，但该亚组的主要终点OS未达到检验效能。专家组指出，对于肝功能Child-PughA级且PS评分良好的患者，三线方案可考虑多学科综合治疗。
4讨论
近年来，晚期HCC可选的系统治疗药物逐渐增多，如何在数种治疗中做出合适的选择并进行合理的排布，是指南希望解决的问题。指南基于最严谨的证据级别，对不同HCC患者的特征进行个体化推荐，兼顾规范性和可操作性，为临床工作者提供了可具体实施的操作指南。
与《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》相比，ASCO指南有一些不同。首先，从治疗的可及性而言，卡博替尼尚未在我国上市；数种免疫治疗药物（阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和伊匹木单抗），除阿替利珠单抗已被国家药品监督管理局批准肝癌适应证外，其他3种均尚未在中国批准适应证，亦不在医保报销范围。而随着中国创新药物不断研发，有多种靶向治疗药物（多纳非尼、阿帕替尼）和免疫检查点抑制剂（卡瑞利珠单抗）通过Ⅲ期RCT取得阳性结果，被批准或即将批准肝癌适应证。卡瑞利珠单抗有望年进入国家医保目录。以奥沙利铂为主的系统化疗，更是因其医保覆盖，治疗成本效益比极优，多年来为晚期肝癌患者带来可观的获益。其次，由于HCC的病因学不同，我国的指南着重于HBV的监测和管理，为HBV相关HCC的病毒治疗和监控提供了详尽的方案。
未来，期望更多的高级别临床研究证据来充实ASCO以及我国的肝癌指南，为肝癌患者提供更多、更个体化的治疗方案，包括：局部治疗和系统治疗相结合，以生物标志物为导向的治疗选择，中晚期HCC患者系统治疗获益后的二次分层转化，免疫治疗在辅助/新辅助治疗中的应用等。当然，对基础肝病的全程管理，对系统治疗过程中复杂多变的毒性鉴别和处理，系统治疗框架下的MDT团队建设，以及患者教育/沟通的管理，是保证进一步改善HCC患者生存的前提条件。