来源：港股那点事
不知道从哪年开始，诺贝尔生理学或医学奖已经成为打开医疗行业投资趋势的钥匙，而被成为“理科综合奖”的诺贝尔化学奖今年也给到了医学类。那么，作为医药界的风向标，从今年的诺贝尔奖中，我们又看到了什么新的投资机会呢？
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诺贝尔回溯
说起诺贝尔，这个伟大的科学家最有名的发明便是炸药，但鲜少有人知道作为化学家、工程师的他，与医学有着深深的渊源。
19世纪，输血界处于混乱之时，同种输血、异种输血都处于摸索阶段，如何解决输血时血液凝固的困境，一直是输血界的大问题。年，诺贝尔看到了新的输血技术，他便资助了一位名叫约翰森的年轻的科学家，并提供巴黎的塞夫兰实验室给他进行6个月的试验，后来约翰森成为了斯德哥尔摩罗琳娜医学院的教授。
经过这件事，诺贝尔觉得医学试验研究所的重要性，如果医学研究所在研发的道路上有所突破，以诺贝尔的话来说，“如果此事可行，将会取得很多预想不到的结果。”从此便打开了，诺贝尔的医学资助之路，同年诺贝尔就拿出了5万克朗，捐献给建立在卡罗琳医学院的罗琳娜·诺贝尔基金，专门用于医学研究、发表研究成果报告、各科室试验等。而后，卡罗琳医学院也负责起了诺贝尔生理学或医学奖的授予工作，奖章的背后，刻上了“一位医学天才在她的膝上放着一本打开的书，为了给生病的女孩解渴，正在收集从岩石上涌出的水”的图案，周围刻着“Inventasvitamjuvatexcoluisseperartes”，这取自维吉尔的史诗《埃涅阿斯纪》的诗句寓意着“发明使由艺术装饰的生活更美好。”
今年的诺贝尔医学奖，颁给了大热的癌症免疫疗法。美国科学家JamesP.Allison的CTLA-4和日本科学家TasukuHonjo（本庶佑）的PD-1，两个突破性的疗法，众望所归。
癌症是目前人类面临的最大难题之一，种类之多，还无根治之策。这已经不是诺贝尔第一次颁奖给癌症的突破疗法，年，Huggins治疗前列腺的荷尔蒙疗法；年，ElionandHitchin的化学疗法；以及年，Thomas的骨髓移植治疗白血病疗法，均获得过诺贝尔殊荣。然而，晚期的癌症仍然非常难以治疗，迫切的需要新的治疗方案。
免疫疗法的概念最早在19世纪末~20世纪初出现，激活免疫系统可能可以攻击肿瘤细胞，期间科学家们有试图用细菌去感染病人，从而激发身体的免疫系统，然而效果有限。人类的免疫系统可以区分“自我”和“非自我”，“非自我”就代表着来自细菌、病毒等其他外来的攻击和威胁。T细胞是血液中白细胞的一种，它有特殊的受体，可以和入侵的病菌表面结构相互作用，从而引发免疫系统参与防御，但是还需要其他的蛋白质作为T细胞的加速剂，来引发全面的免疫反应。
而今，科学家们还发现，其他蛋白质可以在T细胞上发挥“抑制免疫激活”作用，在这种“加速”和“抑制”的平衡关系中，能确保免疫系统充分参与外来微生物的攻击，同时也可以做到避免过度被激活导致健康细胞和组织受到自身免疫系统的破坏。
20世纪90年代，在加州大学伯克利分校的实验室中，JamesP.Allison发现了T细胞蛋白CTLA-4具有抑制T细胞的作用，当时其他的研究团队将这种机制运用在治疗自身免疫性疾病的靶点治疗研究，Allison有不同的想法。当时他已经研发出了一种可以与CTLA-4结合并阻断其功能的抗体，后面他开始研究CTLA-4是否可以脱离T细胞并释放免疫系统来攻击癌细胞。
年的圣诞节，如圣诞老人送来的圣诞礼物一般，Allison团队获得了一次的令人惊喜的成功，在患有癌症的小鼠身上，在解开抗肿瘤T细胞的活性的同时，还可以同时开启“抑制”作用不损害其他细胞，小鼠得到了完全的治愈。然而当时，Allison的试验并没有得到药企们的重视，但Allison仍继续研究。后来Allison曾经的同事AlanKorman博士给Allison抛出了橄榄枝，Alan当时任职于Medarex，当时公司拥有在小鼠体内开发人源抗体的技术，Allison就与Medarex合作，共同开发CTLA-4的抗体，直到年，针对转移性黑色素瘤III期临床治疗的ipilimumab获得胜利，年，FDA正式获批ipilimumab单抗上市（商业用名：Yervoy）
在Allison发现T细胞蛋白CTLA-4的前几年（年），本庶佑发现了PD-1，这是另一外一种作用于T细胞表面的蛋白质。类似于CTLA-4，PD-1也可以对T细胞起到“刹车”的作用，但是作用机理是不同的。年的研究数据显示，PD-1对不同类型的癌症患者都有明显的疗效，几个患有转移性癌症的患者都有长期缓解并有可能治愈，而之前癌症是基本不可能被治愈的。目前，PD-1可以在肺癌、肾癌、淋巴瘤、黑素瘤中得到正向的治疗结果。
目前也有新的临床研究发现，CTLA-4和PD-1的联合治疗可能更有效，但不管如何，这两个疗法的策略为免疫疗法提供了新的启发。
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国内药企的涉足
那么回头再来看，国内有哪些药企在涉足这些领域？
PD-1想必都不太陌生了，可以说现在是个PD-1时代，目前全球已经上市的PD-1/PD-L1共有6种，针对PD-1靶点的有3种除了BMS的Opdivo和MSD的Keytruda，近来FDA又获批了第三款PD-1，赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发的Libtayo（cemiplimabrwlc）上市，用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）或者不能接受治愈性手术或放疗的局部晚期CSCC患者，这也是第一例针对晚期CSCC疗法。而BMS的Opdivo和MSD的Keytruda也已经相继于年6月15日和7月25日获批在国内上市。
PD-1在国内目前形成了4+4的竞争格局，4家跨国药企：BMS、MSD、罗氏、阿斯利康，4家本国药企：恒瑞医药（.SH）、百济神州（.HK、BGNE.O）、信达生物、君实生物（.OC）。
8月30日，百济神州治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的BGB-A（Tislelizumab）也已提交上市申请，意味着四家战火正式打响（君实生物治疗黑色素瘤的JS，信达生物治疗霍奇金淋巴瘤的IBI、恒瑞医药治疗霍奇金淋巴瘤的SHR-）。而四家均符合罕见病加速获批上市的条件，所以时间应该不会等太久，年末~年初获奖看到国产药企的PD-1上市。国内PD-1竞争格局，也将进入白热化阶段。
君实生物（.OC）的PD-1是第一个申请临床试验及获批的（年3月提交上市申请），也是目前国内药企中，开展PD-1临床试验最多的，目前君实生物的适应症包括了黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、胃癌、膀胱癌、鼻咽癌、神经内分泌癌等，目前JS提交上市申请的适应症为黑色素瘤，而膀胱尿路上皮癌、和晚期非小细胞肺癌也处于II期临床阶段。君实生物已经在新三板上市，于今年8月6日在港交所提交了上市申请，形成“三+H”架构。
信达生物的IBI（信迪利单抗）在年9月拿到CFDA的临床试验批件，IBI主攻晚期的实体瘤，此次提交申请上市的就复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，此外，信达还在做针对非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、食管癌、NK/T细胞淋巴瘤等适应症的临床试验。目前信达所披露的临床数据是很好的，24周的ORR（总体缓解率）和15周的CR（完全缓解率）都与Opdivo和Keytruda相近，且在24周的DCR（疾病控制率）是高于O药和K药的。
信达生物也已于年6月28日在港交所提交了上市申请，目前正在排队中。PD-1是信达生物打响新药的第一枪，快速抢占国内PD-1市场，对信达是至关重要的，以目前的数据来看，信达生物的IBI有望成为竞争格局中的Bestinclass。适应症方面，信达生物开展了包括一线及二线非鳞状非小细胞肺癌、一线及二线黑素瘤、胃肠癌等，并在美国同时进行临床试验，年1月已经拿到FDA的临床批件。
（图片来源：信达生物招股书）
恒瑞医药（.SH）的SHR-治疗霍奇金淋巴瘤的适应症在年4月提交了上市申请，另外恒瑞还开展了包括非小细胞肺癌、食管癌、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌等适应症的临床试验，晚期肝细胞癌、非小细胞癌和食管癌的进展都比较快，均处在III期临床试验阶段。
百济神州（.HK、BGNE.O）是一梯队中最后提交上市申请的，公司在年7月和Celgene（新基）合作推进BGB-A，所以是目前第一梯队中，在海外进展最快的本土PD-1企业。百济神州的BGB-A（Tislelizumab）主要是结合并阻断PD-1的下游活性，Tislelizumab对PD-1具有高亲和力及特异性，主要透过工程化的Fc段从目前获批准的PD-1中脱颖而出，根据临床前数据，这可能将与其他免疫细胞的潜在负面相互作用降至最低。适应症上百济神州已经进入III期临床试验的有肝癌、肺癌、食管癌，而霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、二线及三线肝癌治疗等适应症也都已近进入II期临床试验。
除了一梯队的四家，二梯队十家在研发中，包括复宏汉霖、丽珠医药、誉衡药业/药明康德等。
年PD-1/PD-L1类的全球销售额达到亿美元，预计年前将扩大至亿美元。这么巨大的市场，外企们也不会放过，近期，MSD的Keytruda也公布了中国市场的价格，与BMS的Opdivo一致，均将中国地区的价格调低至美国市场的一半。
Opdivo的定价是mg/10ml价格为元，40mg/4ml的价格为元，低过香港的1.6万元，低过新加坡的1.5万元，为O药的全球最低价。Keytruda目前看到的价格是mg/4ml的价格为元，低过香港的元，基本为美国区域价格的一半（美国价格：元）。两家药企出奇的一致主动降价，为的就是先行优势，拿到以价换量，PD-1的价格战在国产药企还未介入之前，已经打响，那么四家国产药企，将如何应对这场“价格战”，是抢占市场份额的关键。
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诺奖中的新技术平台
诺贝尔化学奖一直被大家笑称为“理科综合奖”，因为物理、生物、生物物理、生物化学、农学都在这个领域拿过奖，在过去多年的诺贝尔化学奖中，生物领域拿过超过20此，物理领域也拿到近20此，农学拿过一次，因此“诺贝尔化学奖”被称为最具有跨领域奖。去年化学奖颁给了物理学领域的三维科学家，今年的化学奖似乎又回到了医学上。
今年的诺贝尔化学奖授予美国科学家FrancesH.Arnold关于酶的定向进化、美国科学家GeorgeP.Smith及英国科学家SirGregoryP.Winte关于肽类和抗体的噬菌体展示技术。
简单讲下两个技术的特别之处。FrancesH.Arnold关于酶的定向进化，通过定向进化产生的酶可以被用作生产生物质燃料或者是环保的可再生燃料，另外在药物制造上也可所用。
GeorgeP.Smith是在年开创“噬菌体展示”的技术，主要是噬菌体可以通过这个技术演化出新的蛋白质，意味着可以通过这个方法完成体外选择”，在体外进行筛选和放大等自然选择过程，完成定向演化，制作出新的药物，而SirGregoryP.Winter使用的噬菌体技术，可以用来产生抗体、中和毒素、减轻自身的免疫性疾病和治疗转移癌，年获批用于治疗类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病的阿达木单抗（修美乐Humira）就是第一个运用了这个技术研发出来，而修美乐已经连续6年成为销量之王，财年共录得.27亿美元。
噬菌体展示技术和转基因小鼠平台是目前作为人源抗体的最热门的两个技术平台，最广泛的应用就是可以进行体外的抗体筛查，免疫源性、准确性都较好，这或将是未来的技术趋势。
而关于这个神奇的“噬菌体展示技术”，国内的量子生物（349.SZ）收购CRO公司睿智化学后，将“噬菌体展示技术”收入囊中，睿智化学的噬菌体展示技术平台，可以通过将人体表达抗体的基因融合至噬菌体表面，形成全人源的噬菌体文库，由此生产全人源的抗体。而全人源的抗体可以用于试验小鼠上获得全人源抗体的转基因小鼠，便可以避免小鼠的淋巴细胞产生的抗体与人体内的免疫系统产生排斥和副作用的情况出现。
与睿智化学类似，同样拥有CRO+CMO业务的药明康德（.SH）也同样具备“噬菌体展示技术”，以通过构建人源噬菌体展示文库、免疫OMT转基因老鼠抗体库、普通免疫鼠源抗体库，结合大规模的筛选系统后的高通量蛋白质，进行针对的蛋白质药靶分析。
而在CAR-T概念股金斯瑞（.HK）的