来源：Insight数据库
作者：Insight数据库
6月29日，NMPA发布公告，康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液（Candonilimab，研发代号：AK）获批上市，用于既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。
这是国内企业自主研发的首款双特异性抗体药物，也是全球第一个获批上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。同时必须一提的是，今日获批之后，卡度尼利单抗也大概率将在下半年参加国谈，以期进入医保目录。
卡度尼利单抗开发历程
卡度尼利单抗是康方生物自主研发且产业化的1类新药，也是全球首创的PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗核心药物。已有数据显示，卡度尼利单抗与PD-1联合CTLA-4的联合疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。
据Insight数据库显示，卡度尼利单抗于年8月首次公示启动临床，年8月康方向NMPA提交了上市申请，用于治疗既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者并被纳入优先审评审批，今日正式获批，历时不到一年，进度神速。
当前卡度尼利单抗国内已经登记启动了17项临床试验。除宫颈癌这一首发适应症以外，还针对胃及胃食管交界处癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌等癌种。
在宫颈癌之外，进展最快的是卡度尼单抗联合化疗一线治疗晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌的III期临床研究，已于年9月7日完成国内第一例患者入组。
除了大力推进卡度尼利单抗的研发进展，康方还在为其商业化做准备，当前组建了一支+人的商业化团队。
国产双抗启程！康方VS康宁杰瑞
宫颈癌的晚期转移复发患者常规治疗难以治愈，当前全球范围内，虽有治疗宫颈癌适应症的PD-1单抗获批上市，但临床疗效不尽满意。而联合应用PD-1/PD-L1和CTLA-4这两个免疫检查点抑制剂，虽然取得了一定的疗效，但严重的毒副作用限制了其临床应用。因此，如何在保证抗PD-1和抗CTLA-4双免疫疗法疗效的同时，尽可能降低其副反应，成为了亟待解决的难题，而双抗就是其中的一种方法。
卡度尼利单抗正是一款可同时靶向PD-1和CTLA-4的药物。其采用了IgG-ScFv结构，在保证具有肿瘤组织高留存的良好抗原差异化结合的基础上，可快速介导独立的PD-1或者CTLA-4内吞；此外，卡度尼利单抗的IgG1骨架显示了更稳定的结构特征，且引入了Fc段点突变，消除了Fc段的效应功能，为其带来了更好的安全性。此前的临床研究显示，卡度尼利在总体安全性上明显优于已上市的CTLA-4抑制剂，与已上市的PD-1/PD-L1抑制剂相当。
当前，也有企业正在布局卡度尼利单抗的同类产品，进展最快的主要竞争对手为康宁杰瑞的KN，正在开展III期临床，有望成为全球首个PD-L1/CTLA-4的双抗。
与卡度尼利单抗不同，KN是一种BsAb免疫检查点抑制剂，由两种不同的sdAb（单域抗体）及一个Fc段组成，两种sdAb可分别与PD-L1和CTLA-4结合。由于保留了完整的Fc功能，具有ADDC效应，KN可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。
据Insight数据库，当前KN已在全球开展20多项不同阶段的临床试验，覆盖非小细胞肺癌、胰腺癌、三阴乳腺癌、肝癌等多种适应症。其中，非小细胞肺癌与胰腺癌适应症进展最快，目前均已处于III期临床阶段。
3月31日，康宁杰瑞宣布KN联合含铂化疗治疗晚期不可切除或转移性鳞状NSCLC的III期临床试验已完成第一次期中分析，并达到预设PFS终点。该项临床试验的详细结果预计将在未来的国际学术会议上公布。此外，KN也在胰腺癌、三阴乳腺癌、肺癌等适应症方面证实了双抗高效低毒的特性，有望改变部分晚期癌种只有化疗可用的局面。
康方生物与康宁杰瑞两者均是国内领先的「双抗」企业。康方专注于肿瘤、自身免疫等领域在全球的未决医疗需求，自主开发了Tetrabody技术，该技术用于设计及生产创新四价双特异性抗体。卡度尼利单抗以及另一款在研双抗Ivonescimab（AK）正是使用了该技术及ACE平台构建的新型肿瘤免疫治疗新药。
据Insight数据库显示，当前康方全球在研产品有31款，已进入临床开发阶段的产品有15款，包括13款单抗和2款双抗。在双抗中，除本次获批上市的卡度尼利单抗以外，当前进展最快的是靶向PD-1/VEGFA的抗肿瘤药Ivonescimab以及2款用于治疗免疫代谢疾病的单抗产品，均已处于III期临床阶段。
康宁杰瑞主要聚焦于肿瘤创新药的研发、生产和商业化，其建立了多种技术平台，包括电荷排斥诱导双特异性平台（CRIB）、混合抗体开发平台（CRAM）和单域抗体平台（sdAb）等。前文提及的KN正是基于sdAb研发的双抗。据Insight数据库显示，当前全球有27款产品在研，15款处于临床开发阶段，包括6款单抗、3款双抗和3款抗体融合蛋白。除已上市的KN以外，当前研发进展最快的是KN。
据Insight数据库，康方生物PD-1派安普利单抗于年8月获批上市，用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性（r/r）经典型霍奇金淋巴瘤（r/rcHL）患者；3个月后，康宁杰瑞的PD-L1恩沃利单抗也获批上市，成为首个国产PD-L1抑制剂，也是全球首个皮下注射PD-L1抑制剂，首发适应症为不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）的成人晚期实体瘤。
两家企业后续核心产品仍然聚焦在双抗领域，前文提及的康方的卡度尼利单抗和康宁杰瑞的KN均是当家重磅产品。此外各自也均储备了下一个梯队的王牌双抗，即康方的AK和康宁杰瑞的KN。
AK是全球首个进入临床研究的PD-1/VEGF双特异性抗体，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。
当前该药进展最快的临床试验针对非小细胞肺癌，已经进入III期临床；而其他多个适应症也启动了II期临床研究。
康宁杰瑞KN是基于CRIB技术设计的抗HER2双特异性抗体，其可同时结合HER2的D2与D4两个非重叠表位，阻断HER2信号。此前，康宁杰瑞公布的临床数据表明，KN在治疗HER2表达的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的初步疗效研究已经取得了进展，并且安全性整体良好。
值得注意的是，在这款新药开发上，康宁杰瑞还携手石药，在年8月达成了合作。根据协议，石药将获得KN在中国内地（不包括香港、澳门及台湾地区）在乳腺癌、胃癌适应症上的排他性开发与独占性商业化许可权；康宁杰瑞将获得1.5亿元人民币的首付款和最高可达8.5亿元人民币的里程碑付款，以及两位数的分层销售提成。
从双抗的研发进度和技术实力来看，康方和康宁杰瑞毫无疑问是走在国内Biotech前列的，但当前关于双抗的赛道也是异常激烈。据Insight数据库，当前国内共有60多个双抗项目处于临床阶段，涉及的靶点有PD-1/L1、CD3、VEGF等，且部分靶点赛道逐渐拥挤。为了避免出现同质化竞争严重的情况，对于更多企业来说，或许应更注重考虑差异化布局。