食管癌综合治疗：放化疗、化疗和免疫治疗研究进展
王帅张馨元万欣王*
医院
作者风采
引言
由日本食管癌协会编辑的《年食管癌诊疗指南》，为食管癌的诊断和治疗策略作出指引。Tanaka等回顾了日本食管癌治疗的最新进展，而Seto通过回顾最新的重要论文，更新了食管癌手术领域动态。我们在此回顾了综合治疗的最新关键性证据，这可能有助于临床医生选择最适合食管癌患者的治疗方案。
同步放化疗
临床Ⅰ期（T1b）
对于临床Ⅰ期（T1b）患者，应在评估患者的手术耐受性后选择手术或同步放化疗。指南建议对于有确凿证据不适合内镜切除的临床Ⅰ期食管癌患者，同步放化疗优于单纯放疗。一项关于临床Ⅰ期食管癌患者采用食管切除术与同步放化疗对比的平行对照试验（JCOG）证实对于ⅠA期胸段食管鳞癌患者，放化疗在死亡率方面不劣于手术治疗，Kato等人报道了非随机化部分的比较。C组（食管切除组)的3年和5年OS分别为94.7%和86.5%，D组（放化疗组）分别为93.1%和85.5%。此外C组3年和5年PFS分别为84.1%和81.7%，D组为76.1%和71.6%。食管切除组患者的PFS优于同步放化疗组患者。行放化疗患者的后续挽救治疗为内镜切除（16/）或手术治疗（21/）。与食管切除术相比，同步放化疗的OS显示非劣效性。同步放化疗被认为是保留器官的ⅠA期食管鳞癌的一种治疗选择。
临床Ⅱ-Ⅲ期
对于临床Ⅱ-Ⅲ期的患者，指南推荐以手术为主的治疗。在日本，新辅助化疗+手术是Ⅱ-Ⅲ期食管鳞癌患者的标准治疗方式，放化疗主要用于拒绝手术或有手术禁忌症的患者。JCOG是一项评估放化疗（顺铂+5-FU同步60Gy放疗）的Ⅱ期试验，显示CR率为62.2%，5年OS为36.8%。JCOG为随机Ⅲ期试验，显示新辅助化疗比辅助化疗（均为顺铂+5-FU）有生存优势。新辅助+手术与根治性同步放化疗相比，新辅助组的5年OS更佳（分别为54.8%和38.3%）。这两项试验的入组标准几乎相同，且基线特征相似。与放化疗组相比，新辅助+手术组内的所有亚组OS都更长。JCOG研究旨在评估根治性同步放化疗（顺铂+5-FU同步50.4Gy放疗）的有效性，并加上积极的外科干预作为挽救性治疗，以减少不良事件的发生，研究还评估了JCOG研究中观察到的与挽救性手术相关的风险。Ito等人报告，在纳入疗效分析的94例患者中，有55例（59%）达到CR。5例（5%）和25例（27%）分别行挽救性内镜及手术治疗，23例（85%）行挽救性手术的患者做到了R0切除。其5年生存率为64.5%，术后5年生存率为31.0%。5例（19%）出现3级以上的手术并发症，1例死于术后支气管-肺动脉瘘。只有9例（9.6%）出现3级迟发*性反应。没有发现3级以上的晚期手术并发症。根治性同步放化疗与挽救性手术相结合的治疗模式可能是临床Ⅱ-Ⅲ期希望保留食管患者的一种新的标准治疗方法。Sudo等人揭示了根治性同步放化疗后的复发模式，例接受根治性同步放化疗的患者中有例达到CR。复发模式包括腔内复发、局部复发、远处转移、食管胃十二指肠镜诊断的新发肿瘤及其他新发肿瘤例数分别为28（14%）、13（6%）、39（19%）、34（17%）和16（8%）。研究建议在根治性同步放化疗后的3年内，应用食管胃十二指肠镜监测腔内复发，同时监测治疗3年后的新发病灶。
JCOG研究的亚组分析显示有一些患者出现局部复发，提示有必要加强局部控制。顺铂+5-FU的新辅助化疗方案可能不足以改善cⅢ期胸段食管癌患者的预后。JCOG研究是一项于年开始的三臂Ⅲ期临床试验。研究目的是证实对于cⅠB、Ⅱ、Ⅲ期（除T4外）的食管鳞癌患者，作为新辅助治疗，多西他赛+顺铂+5-FU（DCF）优于顺铂+5-FU，以及顺铂+5-FU方案同步放疗（41.4Gy）优于顺铂+5-FU。
在西方国家，卡铂联合紫杉醇的新辅助同步放化疗是可切除的食管癌或食管胃交界癌患者的标准术前治疗方案。一些随机对照试验正在试图解答是否使用双联或三联治疗局晚期食管癌患者的问题（见表1）。
为了确定对新辅助联合治疗的反应，Rossum等报道PET/CT显著提高了对三联疗法应答的预测价值。这使医生能够预先决定继续或停止术前放化疗，以防止无应答的患者产生*副作用和进行无效治疗。两项前瞻性Ⅱ期研究证实，FDG-PET能够识别诱导化疗2周后的应答者。此外CLGB试验采用了个性化应答的治疗概念。在该试验中，术前化疗方案的选择也与FDG-PET的决策有关。在日本，Odawara等推荐FDG-PET评估食管鳞癌患者对新辅助化疗的肿瘤应答情况。使用PET指导的基于影像学的治疗方法，治疗方式的选择、强度和持续时间可以更好地根据患者的肿瘤生物学特性进行调整。
临床Ⅳa期
对于局部晚期不可切除的食管癌患者，标准的治疗方法是根治性同步放化疗。最近，DCF方案诱导化疗在COSMOS试验中已显示出良好的疗效并改善预后。在该试验中，诱导DCF化疗+手术治疗的1年生存率为67.9%。一项多中心随机对照试验，JCOG证实在局晚期不可切除的食管鳞癌患者中，诱导DCF+手术或诱导DCF+根治性同步放化疗在总生存上优于仅仅采用根治性同步放化疗。
化学治疗
顺铂+5-FU（FP）为不可切除的晚期或复发食管癌标准治疗方案，二线治疗为紫杉类药物。一项随机对照Ⅲ期试验（JOCG）已证实双周DCF方案优于FP方案。与预期相反，分子靶向药物，主要是抗表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，如吉非替尼、帕尼单抗和尼妥珠单抗，到目前为止在III期临床试验中并没有延长生存期。此外吉非替尼和帕尼单抗的III期临床试验的阴性结果表明，识别预测分子靶向药物应答的生物标志物很重要。
许多患者在化疗期间出现恶心呕吐（CINV）。5-羟色胺-3（5-HT3）受体拮抗剂、神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂和地塞米松三联疗法是预防顺铂化疗患者CINV的标准止吐疗法。奥氮平是一种抗精神病药物，以多种受体为靶点，作为多种物质的拮抗剂，包括多巴胺、血清素、肾上腺素、组胺和*蕈碱。在日本进行了一项随机双盲、安慰剂对照的3期研究，结果显示对接受顺铂化疗的患者来说，奥氮平联合三联药物可能是一种新的标准止吐疗法。
免疫治疗
在ATTRACTION-3试验中，与化疗组相比，纳武单抗组的中位总生存期显著提高（10.9个月vs8.4个月；HR为0.77；P=0.），可能作为一种新的标准二线治疗方案。Keynote-是一项随机、开放的3期研究，比较帕博利珠单抗和化疗作为晚期或转移性食管鳞癌（SCC）和腺癌（ACC）患者的二线治疗方案。在CPS评分≥10的患者中，帕博利珠单抗组的中位OS优于化疗组（9.3个月vs6.7个月，P=0.），其中鳞癌患者的中位OS分别为10.3个月和6.7个月，腺癌患者的中位OS分别为6.3个月和6.9个月。这些数据支持帕博利珠单抗成为PD-L1和CPS≥10的食管癌新的二线标准治疗。
美国正在进行几项关于辅助治疗的大型Ⅲ期研究（CheckMate-），以及一线、晚期或转移性疾病的免疫联合治疗或免疫化疗（CheckMate-，Keynote-）（见下表）。值得注意的是，PD-L1阳性率约为44%的食管鳞癌（ESCC）比PD-L1阳性率为18%的腺癌更能从免疫治疗中获益。
除了纳武单抗和帕博利珠单抗之外，卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗也是为中国食管鳞癌患者研发的抗PD-1抗体。随机Ⅲ期的ESCORT试验将卡瑞利珠单抗与研究者选择的二线化疗方案（多西他赛或伊立替康）进行比较，卡瑞利珠显示出了更好的OS（8.3个月vs6.2个月；HR0.71；95%CI0.57-0.87；P=0.）。一些应用卡瑞利珠单抗或替雷利珠单抗的Ⅲ期研究正在进行（见表2）。
Mamdani等人进行了一项Ⅱ期试验，评估德瓦鲁单抗在局部晚期食管和胃食管交界腺癌患者中的安全性和有效性，这些患者在新辅助同步放化疗加R0切除术后在手术标本中发现有病灶残留。1年无复发生存率和OS分别为79.2%和95.5%。食管腺癌三联疗法后应用德瓦鲁单抗是安全的，1年RFS提高到79.2%，而历史上的RFS为50%。
曲妥珠单抗激活HER-2特异性T细胞应答，并且增加肿瘤PD-L1表达，而抗PD-1抗体可增强曲妥珠单抗的T细胞特异性免疫应答。一项帕博利珠单抗联合化疗（卡培他滨和奥沙利铂）和曲妥珠单抗的Ⅱ期临床试验纳入了初治的HER2IHC（3+）或FISH（+）的肿瘤患者。所有24例可评估患者的病灶均有缩小，总有效率为83%，中位无进展生存期为11.4个月。这些Ⅱ期试验的安全性和有效性结果促使了Ⅲ期Keynote-试验的开展，即帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗vs安慰剂+曲妥珠单抗+化疗。（见表2）
结论
由于放化疗、化疗和免疫治疗的最新进展，食管癌的治疗选择正在逐步增加。最合适的方法应该由多学科团队评估，并考虑患者因素，包括受益率、生活质量以及每个患者最适合的情况。为了实现这些目标，预测应答和结果的生物学标志物非常重要。虽然PET成像已能够大致评估化疗期间的应答，但离识别目标和差异性表达的途径还有几步之遥，而这些途径能产生更高的应答率，并显著改善OS。
文献来源
YoshihiroKakeji,TaroOshikiri,GosukeTakiguchi,etal.Multimodalityapproachestocontrolesophagealcancer:developmentofchemoradiotherapy,chemotherapy,andimmunotherapy.,:1-8.
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