背景：老年患者通常被认为是局部晚期食管癌的高风险外科手术候选人，而且该人群的手术获益尚不清楚。这项全国性分析检查了年龄对食管切除术结局的影响，并比较了老年患者的手术和化学放疗。
方法：国家癌症数据库用于确定年至年间接受手术或确定性放化疗的临床II至III期食管腺癌患者。用限制性三次样条检验年龄与食管切除术后生存率之间的关系，用最大选择秩统计量确定生存率恶化的年龄。我们使用Cox比例风险模型（包括年龄和治疗之间的相互作用项）来比较总生存率，以及接受食管切除术和确定性放化疗患者的生存率。
结果：例患者中，例接受了食管切除术，例接受了放化疗。食管切除术后的生存率随着年龄的增长而恶化，73岁后显著下降（危险比[1.05，95%可信区间，1.04-1.06，73岁后每增加一年的危险比[1.01，95%可信区间，1.00-1.01，73岁后每增加一年；均P0.）。随着年龄的增长，放化疗越来越多地用于外科手术。年龄和治疗之间的相互作用是显著的，这种相互作用的图表显示，在大多数年龄段，包括80岁的老年人，手术比放化疗更有利于生存。
结论：局部晚期食管癌行食管切除术后生存率随年龄增长而恶化。然而，在大多数年龄段，包括80岁的老年人，食管切除术与确定性放化疗相比，生存率提高。对于无论年龄大小都可以耐受手术的患者，可以考虑在放化疗后考虑进行食管切除术。
引言
食道癌相对罕见，但它是所有癌症中最高的死亡率之一。预计到年，美国将有16,多例与癌症相关的死亡。局部晚期食管癌的治疗手段仍然是术前放化疗，然后进行食管切除术，该术式具有很高的发病率和死亡率。随着世界人口的老龄化，食管癌的风险随着年龄的增长而增加，更多的老年患者将可能被诊断为食管癌并考虑接受治疗食管切除术。老年人病人，尤其是八旬老人，因癌症而接受食管切除术已被证实会增加围手术期的发病率和死亡率。但是与伴随的共病的影响相反，年龄本身所起的作用尚不清楚。这些患者可能由于年龄大而接受治疗不太积极，这可能会影响他们的整体健康生存。作为随着老年患者比例的增加，关键是要评估如何最好地照顾这些患者。我们对国家癌症数据库（NCDB）进行了分析，以确定年龄对局部晚期食管癌患者食管切除术结果的影响。我们假设在老年患者中，与单纯放化疗相比，食管切除术将有助于生存。
患者和方法
数据来源
医院的回顾性分析中使用了NCDB。NCDB是美国外科医生学院癌症委员会和美国癌症协会的联合项目，研究中使用的数据来自一个不确定的NCDB文件，代表了超过80％的新诊断癌症的临床肿瘤学数据，并且是全国多个经癌症委员会认可的机构进行治疗得出的。数据由经过认证的独立肿瘤注册机构收集。
研究设计
年至年间，NCDB中所有诊断为美国癌症联合委员会第八版临床II至III期食管腺癌（cT23N02M0）的患者均采用国际肿瘤学疾病分类第三版组织学代码进行鉴定。该队列仅限于接受食管切除术的患者，无论是否接受新辅助治疗或明确的同步放化疗（图1）。对于放化疗队列，根据国家综合癌症网络的建议，只有同时接受化疗和放疗，且放射剂量为40gy或以上的患者才被纳入。如果患者仅接受辅助治疗，缺少生存数据，或在认为不适合手术后接受放化疗，则将其排除在外。主要结果是总生存率（OS）。
统计分析
年轻患者与老年患者食管切除术结果的比较：在研究的第一部分，我们试图确定局部晚期癌症患者食管切除术后生存率恶化的年龄，并比较老年患者和年轻患者的预后。与未经调整的OS相比，使用5个预先指定的年龄节点的限制性三次样条变换表明，随着年龄的增长，死亡率的危险性增加，并且在70岁以后可能出现拐点（图2）。为了准确地识别这种可能的变化，我们使用了最大选择秩统计。这种方法确定了一个连续变量（本研究中的年龄）的分界点，根据选择的结果指标（本研究中的OS）将队列分为两组。计算每个年龄值的2样本线性秩统计量，并将此标准化统计量最大的值确定为年龄临界点（补充图1）。我们使用Wilcoxon秩和检验和Pearson卡方检验分别对患者的基线变量进行比较，并根据这个临界点按年龄分层。建立了多变量Cox比例风险模型，利用基于先前研究和注册可用性的前瞻性预测重要的变量来估计生存率；这些包括性别、种族、诊断年份、Charlson-Deyo共病评分、保险状况、设施位置（大都市与城市）、设施类型（学术与非学术）、到治疗中心的距离、设施手术量、临床分期（II期与III期）、肿瘤位置（远端与近端胸部/中部），接受新辅助化疗或放疗。采用意向治疗设计，因此调整中只包括手术时已知的变量。使用分段线性函数将年龄建模为连续变量，并在提出的切割点73处形成一个结。我们还使用相同的变量进行了多变量logistic回归分析，以检查与术后90天死亡率相关的因素。
食管切除术与放化疗的比较
研究的第二部分的目的是了解明确的放化疗是否与局部晚期食管癌患者的手术生存率相关，尤其是这种关系如何随年龄变化。整个队列中的患者按接受放化疗或手术的情况进行分层，分别采用Wilcoxon秩和和和Pearson卡方检验进行连续和分类测量，比较基线特征。在Kaplan-Meier生存率估计中，两组的生存曲线在3个月左右交叉，违反了比例风险假设（SchoenfeldP0.）（补充图2B）。为了解决这一问题，由于本研究的目的是检查长期生存率，因此对多变量分析进行了亚组分析，仅包括从开始治疗起至少存活90天的患者。多变量Cox比例风险模型再次使用与之前相同的变量构建，但包括年龄和治疗类型之间的相互作用项。这种相互作用是显著的，这表明年龄和治疗类型彼此之间和生存率之间有着有意义的关系。为了更好地理解这些变量之间的关系，我们绘制了年龄、治疗和生存率之间的相互作用。由于治疗组的生存曲线似乎在80岁以后开始收敛，因此对80岁以上的老年人也进行了亚组生存分析。考虑到NCDB的高度完整性，缺失的数据通过完整的案例分析进行处理。所有统计分析均采用R软件（奥地利维也纳R统计计算基金会Mac版本3.5）进行。双侧P值小于等于0.05被认为具有统计学意义。
结果
年轻患者与老年患者食管切除术结果的比较
共有名患者接受了食管切除术，符合研究标准（图1）。限制性三次样条变换显示，未调整生存率随着年龄的增长而恶化，拐点可能在70岁以上（图2）。最大选择的秩统计确定73岁为临界年龄，超过此年龄组的患者生存率显著恶化（补充图1）。然后根据这个假定的临界值对患者进行年龄分层。与年轻患者相比，老年患者更有可能是女性，有合并症，有*府保险，在非学术中心接受治疗，患有II期（而不是III期）疾病，并且在没有新辅助治疗的情况下接受手术（表1）。年龄较大的患者更容易出现切缘阳性、术后30天死亡率和90天死亡率。从治疗开始，年轻患者和老年患者的未调整5年OS分别为38%（95%置信区间[CI]，37-39）和24%（95%置信区间，22-27）（补充图2A）。在多变量Cox回归分析中，与年轻患者相比，接受手术的老年患者生存率更差（危险比
食管切除术与放化疗的比较
在研究的第二部分，名患者符合标准，其中名接受放化疗（33%）和名接受手术（67%）。与放化疗患者相比，手术患者更可能是年轻男性，有共病，有私人保险，去更远的地方治疗，在学术中心治疗，在更高容量的手术中心治疗，有II期（而不是III期）疾病，并有远端原发肿瘤（表3）。随着年龄的增长，放化疗在手术中的应用越来越多（图3A）。放化疗和手术患者的未调整5年生存率分别为19%（95%CI，18-20）和36%（95%CI，35-37）（补充图2B）。由于3个月左右交叉生存曲线违反了比例风险假设，因此确定了从开始治疗（放化疗或手术）起至少存活3个月的患者亚组（图1，补充图2C）。在多变量Cox回归分析中，食管切除术与放化疗相比生存率提高相关（HR=0.34，95%CI，0.24-0.46；P0.）（表4）。年龄和治疗之间的相互作用是显著的（表4）。这种相互作用的图表表明，放化疗和手术患者的生存曲线在80岁以后开始趋于一致，尽管手术与大多数年龄的生存率提高有关（图3B）。在对名80岁以上患者的亚组分析中，多变量回归分析显示，接受手术与放化疗相比，生存率提高（HR=0.75，95%CI，0..95；P=0.02）。
评论
虽然食管癌主要是老年人的一种疾病，发病率在第七个十年达到高峰，但关于老年患者局部晚期食管癌的理想治疗方法仍存在争议。国家综合性癌症网络指南建议在提供手术切除和确定性放化疗时考虑年龄，有证据表明年龄增加，或至少年龄相关的合并症，导致较差的手术结果。医院的大型分析证实，对于临床II期和III期食管癌患者，食管切除术后的生存率随着年龄的增长而恶化，并进一步确定了一个精确的年龄临界点，在此之后恶化的生存率显著增加。然而，尽管食管切除术后的死亡率在73岁以后明显恶化，我们发现手术仍然与生存获益相关，尽管范围越来越窄，甚至对80岁以上的人来说也比放化疗获益更多。
年龄对局部晚期食管癌围手术期和肿瘤预后的影响已经在一些单一的研究机构和少数数据库中进行了研究研究年龄的特殊作用，与伴随的共病相反，在老年患者中，食管切除术恶化的结果一直很难描述，但数据很大程度上支持不完全基于年龄而保留手术。这些分析中有许多是根据任意的临界值（即65岁、70岁或75岁）来评估老年患者和年轻患者，以定义老年人和年轻人组队。莱特（Wright）及其同事利用胸外科医师学会的普胸科数据库，确定在因食管癌而接受食管切除术的患者中，75岁和55岁是主要发病率的重要预测因素，而65岁和55岁则不是。我们使用严格的统计方法来确定一个确切的年龄临界值，在这个临界值之后，结果尤其恶化（图2，补充图1），并使用这个临界值来创建年轻患者与老年患者的队列。我们的研究结果支持了其他研究，这些研究表明老年患者的预后较差，特别是食管切除术后的预后在73岁以上明显恶化，但他们支持仅此年龄不应排除手术，因为与确定性放化疗相比，手术仍然具有更高的生存率。
尽管目前针对局部晚期食管癌的指导方针建议采用三联疗法，先诱导放化疗，然后再手术治疗，但老年患者接受最佳治疗的可能性较低。Faiz及其同事最近对荷兰名可能治愈的食管癌患者进行了一项基于人群的研究，评估了年龄和共病对接受确定性放化疗与三联疗法的影响以及随后的结果。作者发现，与确定性放化疗相比，无论年龄或合并症的数量，三联疗法组食管腺癌患者的生存率更高，但老年患者接受不同的模式：年龄在70岁或以上的患者更有可能接受确定性放化疗代替手术治疗，年龄在75岁以上的患者中有78%接受确定性放化疗，而年龄在60岁以下的患者中只有33%接受确定性放化疗。与他们的研究结果一致，我们的研究表明，大多数年龄大于80岁的患者接受确定性放化疗而不是手术治疗（图3A），而接受食管切除术的老年患者接受诱导化疗或放疗的可能性较小（表1）。考虑到老年患者接受最佳三联疗法的可能性较低，而接受单一疗法的可能性更大，我们的研究旨在确定是否有一个年龄超过了这个年龄，放化疗比手术更能提高生存率。我们发现，年龄和治疗类型之间有着显著的相互作用和生存率，手术在80年代中期仍然比放化疗有着长期的生存效益，尽管这种相对生存效益在70年代中期开始减少（图3B）。
越来越少的老年患者接受手术切除而支持确定性放化疗，这可能反映了我们在研究中无法完全评估的对手术候选性、多学科决策和患者偏好的细微临床评估。手术的适宜性，无论是否有诱导性放化疗，必须继续与微创和病态的最终放化疗相权衡，特别是考虑到老年患者术后早期死亡率较高。在我们的研究中，老年患者的30天和90天死亡率高于年轻患者。在对患者、肿瘤和治疗因素（包括合并症状态）进行多变量logistic回归调整后，与年轻患者相比，年龄较大的患者更有可能经历90天的术后死亡率（补充表1）。这可能反映了老年人伴发共病和虚弱程度的增加，这在Charlson-Deyo共病评分和我们的多变量分析中无法充分解释，在考虑老年患者的手术候选资格时，应注意术后死亡率的增加，并与考虑治疗方案的患者进行讨论。然而，Faiz及其同事的研究和我们在美国的研究结果支持接受手术而非放化疗的患者长期生存率的提高，在对患者进行预后咨询时也应予以考虑。这些发现和文献支持不完全基于年龄对患者进行手术治疗，并强调在考虑治疗方案时需要考虑其他因素，如合并症、组织学、医院容量。
我们的研究有许多重要的局限性。作为一项回顾性数据库研究，它受到选择偏差、潜在混淆和缺乏粒度的限制。具体而言，NCDB不包含与临床决策和寻求手术或放化疗的原因有关的数据。然而，被认为不适合手术的患者被排除在分析之外，以限制这种偏倚的影响。此外，尽管NCDB报告了术后入院率，但很可能低估了实际的再入院率，因为只记录了到医院的再入院率。值得注意的是，在我们的分析中，没有提供新辅助治疗后的复述信息，这可能会影响手术与放化疗的临床决定。此外，尽管NCDB提供了关于放射位置和剂量的数据，但它没有提供化疗类型或周期数。最后，尽管NCDB包含的关于并发症和合并症的信息有限，但它不包含生活质量指标或患者偏好，这是患者结果和临床决策的重要因素。
医院数据库，我们评估了年龄对接受食管切除术的Ⅱ至Ⅲ期食管癌患者预后的影响，以及食管癌患者接受食管切除术与确定性放化疗的预后。在食管切除术患者中，年轻患者的生存结果更好；然而，与确定性放化疗相比，接受或不接受围手术期治疗的食管切除术的老年患者的生存益处仍然存在，即使是80多岁的老年人也是如此。手术候选资格不应仅基于年龄而对患者保留，但临床决策应考虑年龄以及患者偏好和手术适合性等其他因素。
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