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术前纵膈淋巴结免疫组化检测为降低早期NSCLC术后复发风险提供新思路。
研究背景
在世界范围内，肺癌是癌症相关死亡的主要原因。对于早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，手术切除是主要的治疗手段。然而，术后仍有30％的I期患者和超过60％的IIB期患者术后会出现复发[1]。大多数复发是远处转移，并在术后的前两年发生[2]。
目前认为早期NSCLC术后出现远处复发的主要原因是术前检查时通过标准诊断方法无法检测到隐匿性微小转移（OM）。已有研究表明，术后复发患者纵隔淋巴结（LN）存在OM的可能性较高[3]，且OM的存在与患者完全切除后生存率降低相关[4]。
此前关于纵隔LNOM临床意义的数据是基于对完全手术切除术中获取的LN的术后检测，但是术前发现LNOM可以使患者获得更好的分期和选择最佳的治疗方案。Pawe?Gwóz?dz?教授等为此开展了一项回顾性研究，旨在评估术前经颈纵隔镜淋巴结清扫术（TEMLA）获得LN，且免疫组化证实存在该研究纳入年1月至年6月在根治性肺切OM，随后接受手术切除的I-II期NSCLC患者的预后[5]。
该研究结果于年发表在Annalsofthoracicsurgery杂志上，这也是第一个报道纵膈LN阳性与生存率降低相关的研究，特别是II期NSCLC患者。该研究对于早期NSCLC的精准诊疗和预后监测具有十分重要的意义，为降低术后复发风险，延长患者生存提供了新思路和新策略。
研究方法
该研究纳入年1月至年6月在根治性肺切除术前接受了TEMLA的例早期NSCLC患者，其中75例病理分期为Ⅰ期，73例病理分期为Ⅱ期。所有纵膈LN通过苏木精-伊红（HE）染色确定无转移，使用抗角蛋白抗体和BerEP4抗体免疫组化标记检测OM。LNOM被定义为在淋巴结中检测到的大小不超过2毫米的单个肿瘤细胞或细胞簇。所有患者在接受根治性解剖性肺切除术后的第一年每3个月检查一次，随后每6个月检查一次。随访内容包括体格检查、胸部X线检查、腹部超声检查和血液检查，并由外科医生决定是否进行胸部CT扫描或PET-CT检查。对出现复发症状的患者实施进一步评估。研究采用列联表分析患者临床病理特征与OM存在的相关性，使用Kaplan-Meier方法计算生存曲线并使用对数秩检验进行比较。Cox回归分析用来检验LN存在OM与总生存期及无病生存期的关系。p值小于0.05被认为具有统计学意义。统计分析使用Statistica（64位）12.5..0软件。研究结果
存在LNOM显著降低早期NSCLC患者总生存率和无病生存率，5年OS率仅21.4%
在纳入分析的例患者中，共有女性患者30例，男性患者例，平均年龄62.2±8.3岁（41-81岁）。总共检测了个纵隔LN，共有14例患者的纵膈LNOM阳性（9.5％），其中7例为I期（9.3％），7例为II期（9.6％）。LNOM阳性的I期和II期患者的临床病理特征相似。纵膈LNOM阳性的发生率不受年龄、性别、存在N1转移、肿瘤组织学类型或大小的影响。一例HE染色阴性但抗细胞角蛋白阳性的LN检测结果如下（图1）。图1：（A）HE染色几乎看不到转移细胞簇（B）用抗角蛋白抗体进行免疫组化观察到转移细胞簇中位随访时间为53个月（2-60个月）。LNOM阳性患者的5年总生存率为21.4％，明显低于I期（61.8％，p0.）和II期患者（47.0％，p＜0.05；图3A）；LNOM阳性患者的5年无病生存率为14.3％，同样明显低于I期（57.4％，p0.0）和II期患者（47.0％，p0.01）（图2）。
图2：（A）I-II期和LNOM阳性患者总生存率（B）I-II期和LNOM阳性患者无病生存率I期患者的复发率为29.4％，II期为43.9％，LNOM阳性患者为78.6％。最常见的癌症复发形式为远处转移（表1）。表1：60例患者的复发模式多变量分析显示，纵隔LN中存在OM、非鳞状细胞组织学、接受了肺切除术与患者5年总生存率下降独立相关，而纵隔LN中存在OM是与患者5年无病生存期下降相关的唯一独立变量（表2）。
表2：总体生存率和无病生存率的多变量Cox回归分析研究讨论
在本研究中，5年OS率绝对值显著提高了4.1%，且有显著的统计学意义，而在年NSCLCMETA分析中，5年OS率绝对值或可提高了5%，没有显著的统计学意义。值得注意的是，在NSCLCMETA分析中，没有纳入接受辅助化疗的患者，而在本研究中，有将近1/4的患者在接受辅助化疗后又继续接受了辅助放疗，而辅助化疗可能导致对照组患者因非肿瘤导致的死亡率的增加，这可能会间接的增加化疗组与对照组之间的差异。但上述推理很难成立，PORTMETA分析2提示我们，只在N0和N1的患者中观察到辅助放疗可能对患者生存带来不利影响，但在本研究中，只有9.9%N0和N1的患者接受了辅助放疗，另外，在亚组分析中，也未观察到化疗和放疗间有显著的交互效应（P=0.66）。值得注意的是，大部分肺癌患者接受辅助治疗没有任何生存获益，有的只有不良事件。据统计，由于不良事件导致死亡的患者比例通常低于1.0%（在我们的研究中为0.8%），但即使这个比例很低，我们还是应该重视化疗的*性，提前跟患者做好沟通工作。研究结论
纵隔LN转移的存在是决定NSCLC治疗和预后的主要因素，因此，准确的术前纵隔分期对于潜在可治愈的NSCLC患者至关重要。通过对TEMLA中获得的LN进行免疫组化染色，该研究证实有9.5％的I-II期NSCLC患者在最终治疗前的纵隔分期应该升级。与电视辅助胸腔镜/开胸手术期间进行的淋巴结清扫术不同，TEMLA获取了纵隔两侧的LN，由此该研究发现28.6％的OM患者的原发肿瘤对侧存在纵膈LNOM，但是无法确定对侧LNOM阳性是否进一步降低生存率。由于所有纵隔LNOM患者的术后生存因癌症复发（通常在远端部位）而降低，结论是单一手术并不是他们的最佳治疗选择。这些患者可能从辅助化疗甚至是辅助放化疗中获益，类似于存在明显纵隔LN转移的pIIIA-N2期NSCLC患者[6]。这项研究存在一些局限性。虽然研究的样本大小足以显示LNOM患者与I和II期患者之间的生存差异，但是在Cox分析中没有足够的统计功效证实一些公认的负性预后因素（例如N1转移）与生存率降低的关联。如果样本更大，那么Cox分析可能已经显示出其他研究因素的预后意义。另外，在开展这项研究时，波兰的正电子发射计算机断层显像（PET）可用性有限，只有少数的患者接受了PET扫描。术前PET-CT可在10％以上的患者中检测到另外的远处转移，因此可能会有一些患者应被诊断为Ⅳ期而不纳入本研究。总之，纵隔LNOM阳性与I-II期NSCLC患者的总生存率和无病生存率降低相关。对于早期NSCLC患者，术前获得纵隔LN并免疫组化染色检测是否存在OM，有助于提高分期准确性，优化治疗方案，降低术后复发风险，最终改善患者生存。参考文献：
[1].GoldstrawP,CrowleyJ,ChanskyK,etal.TheIASLCLungCancerStagingProject:proposalsfortherevisionoftheTNMstagegroupingsintheforth