据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新数据，全球范围内肺癌的新发病例占11.4％。肺癌更是癌症的死亡之首，因为肺癌相对其他癌种来说：
①亚型多
临床病理分型，可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类。
SCLC是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，肺癌中的恶霸，五年生存率不超过15%。
NSCLC主要包括鳞癌和腺癌，恶性程度低，治疗手段多样。
②一经发现多属于晚期
因此，早发现、早治疗，无疑是「对付」肺癌最好的手段。
肿瘤标志物检测是肺癌早筛早诊的重要手段
肿瘤标志物（tumormarkers,TM）是指肿瘤细胞自身合成或机体对肿瘤反应而异常产生的物质。通俗来讲，肿瘤细胞就像恐怖分子，一旦出现就会与当地居民（正常细胞）发生冲突，恐怖分子以及战争中发生的人员伤亡、经济受损等异常表达信号，都可被视为TM。
常见的肺癌「肿标」可分两大类：①非小细胞肺癌NSCLC的TM：癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和鳞状细胞癌抗原（SCCA）；②小细胞肺癌SCLC的TM：神经元特异性烯醇化酶（NSE）和前胃泌素释放肽（ProGRP）。
CEA：肺腺癌
癌胚抗原（carcinomaembryonicantigen,CEA）正常参考值为0~5ng/ml。CEA属于酸性糖蛋白，胚胎期在小肠、肝脏、胰腺合成，是一种广谱的TM。正常情况下，CEA经胃肠道代谢，而肿瘤状态下CEA则进入血和淋巴循环，引起血清CEA异常增高。作为一种细胞间粘附分子，它可促进正常细胞与肿瘤细胞的结合，在肿瘤的转移过程中起重要作用。CEA升高程度与肺癌存在一定的相关性，并随TNM分期增高，其血清水平亦增高。
70%的肺癌患者可出现CEA的升高，CEA对NSCLC的敏感性为40%~62%，腺癌敏感性最高，而对SCLC的敏感性仅为10%~30%。CEA对于NSCLC（尤其是腺癌）的鉴别诊断、治疗效果和复发转移监测具有重要意义。
CYFRA21-1：肺鳞癌细胞角蛋白19片段（cytokeratin-19fragments,CYFRA21-1）正常参考值为0~4ng/ml。细胞角蛋白是上皮分化的可靠标志物，在上皮细胞恶化过程中，它可被激活的蛋白酶加速降解，大量的角蛋白片段释放入血，CYFRA21-1就是细胞角蛋白降解片段之一，尤其在肺癌患者的血循环中含量丰富，因此它是NSCLC敏感的TM。
CYFRA21-1对肺鳞癌、腺癌、大细胞肺癌的敏感性分别为84.6％、74.3％和75.3％，对NSCLC的敏感性高达78％。CYFRA21-1可用于NSCLC（尤其是鳞癌）的早期诊断、疗效监测和预后判断。
SCCA：肺鳞癌鳞状细胞癌抗原（squamouscellcarcinomaantigen,SCCA）正常参考值为0~1.5mg/L。SCCA是鳞癌细胞产生并分泌的异常蛋白质抗原，主要应用于鳞状细胞起源的癌症（包括宫颈癌、头颈部癌、食管癌、肺鳞癌和气管癌、泌尿生殖道和肛管部位的鳞癌）的诊断、病情监测、疗效评价。
SCCA对肺鳞癌的灵敏度为33%~78%，特异度为89%~%。SCCA不适用于筛查，但特异性较好，有助于NSCLC（尤其是鳞癌）的早期诊断，可用于判断肺鳞癌预后和疾病进展监测，与CEA和CYFRA21-1联合应用更好。
NSE：小细胞肺癌神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase,NSE）正常参考值为0~16ng/ml。NSE仅存在于神经元和神经内分泌细胞中。SCLC具有神经内分泌细胞的特征，当组织发生癌变时，细胞内的NSE释放入血，导致血清中NSE含量增高，因此NSE被认为是目前SCLC最有价值的TM之一。
NSE对SCLC的灵敏度高达80%，特异度达80%~90%，对于其他类型的肺癌却不敏感。NSE常用于SCLC的鉴别诊断，对SCLC的治疗监测和复发转移的检测具有重要价值。
ProGRP：小细胞肺癌前胃泌素释放肽（progastrin-releasingpeptide,ProGRP）正常参考值为4~6p/ml。GRP仅存在于神经组织和小部分肺的神经内分泌细胞中，肺癌的肿瘤细胞本身亦可产生并分泌GRP，以自分泌的方式调节自身的生长，并且也可以通过局部弥散的方式与周围的肿瘤细胞膜上相应的受体结合，刺激肿瘤的生长。但由于GRP很容易被肽链端解酶快速降解，活性部分在血中不稳定，从血浆中直接提取可靠的GRP较困难，因此临床常选用其前体proGRP，大量研究证实proGRP水平能代表GRP水平和基因表达，是SCLC的一个良好指标。
ProGRP对SCLC的敏感性为78.5％，特异性为92.3％。ProGRP可用于SCLC的早期诊断、疗效监测、复发诊断和预后评价，与NSE联合应用更好。
新兴肺癌标志物随着对肺癌研究的不断深入，愈来愈多新的TM被发现，如循环肿瘤细胞（CTCs）、Dickkopf-1、血浆激肽释放酶和microRNA等。
01、CTCs
循环肿瘤细胞（CTCs）是从原发肿瘤病灶脱落进入血液循环的肿瘤细胞。通过外周血中CTCs含量的变化，证实早期肿瘤的存在；通过分子诊断靶向肺癌细胞的核酸片段，实现肺癌的早期识别。
一项同济大医院与同济大学高等研究院的联合研究，纳入例低剂量CT影像学检查发现肺部小结节的患者，通过对比叶酸受体循环肿瘤细胞（FR+CTC）与各项临床指标之间的相关性，发现FR+CTC检测作为非侵入式检测技术，对诊断全期肺癌的灵敏度为87.05%，可提高肺结节诊断灵敏度，从而改善肺结节筛查和诊断流程。
02、Dickkopf-1
Dickkopf-1（DKK1）是Wnt信号途径的一个抑制蛋白，发挥抑制肿瘤增殖分化作用。DKKI在肺癌肿瘤细胞系中高度表达，在肿瘤的发生、发展中起重要作用。
研究发现，相较于其他恶性肿瘤（胃癌、卵巢癌、宫颈癌等）、良性肺疾病和健康对照组，肺癌患者血清DKKI水平明显升高。DKK1可作为新兴肺癌标志物，辅助肺癌筛查诊断。
03、KLKB1
血浆激肽释放酶KLKB1的功能是血管紧张度调节和炎性反应过程中通过释放缓激肽参加血液凝固和纤溶过程。血浆激肽释放酶的18×10片段，包含有H4结构域，正常人血中很难发现，而在肺癌患者血中明显升高。
血浆激肽释放酶对肺癌的敏感性为90%，特异性为88%，对肺腺癌尤为敏感。
04、microRNA
microRNA是一种大小为21~23bp的单链非编码小分子RNA，通过转录后水平调控基因的表达，涉及到肿瘤细胞的分化、增殖和死亡。miRNA在肺癌的早期检测、预后和化疗敏感性方面具有重要作用。
miRNA21是血清中第一个被发现的miRNA标志物，它可作为NSCLC早期诊断的标志物，并与某些药物的化疗敏感性有关。NSCLC患者肿瘤组织中miRNA和miRNA水平明显增高，有望作为NSCLC的重要TM。
美国临床生化学会（NACB）关于肺癌标志物临床应用的建议
肺癌的诊断主要靠影像、内镜和病理。TM可作为肺癌的早期诊断、病理分型、疗效及预后的重要指标。虽然TM不能代替病理活检，但在病理无法作出最终诊断时（大约有20%的病例），TM大有帮助。
由于肿瘤细胞的多源性，单一的标志物（CEA、CYFRA21-1、NSE和ProGRP）不适用于无症状或肺癌高危人群（吸烟者）的筛查。
术前可依据病理结果进行CYFRA21-1、CEA、NSE和/或ProGRP检测；术前若不能得到病理诊断结果，应检测以上所有4个TM；不宜手术且不能得到病理诊断结果，NSE尤其是ProGRP的升高提示SCLC，而SCCA的升高提示鳞癌。
NSCLC患者系统治疗过程中CEA和CYFRA21-1的检测以及SCLC患者系统治疗过程中NSE和ProGRP的检测，可反映疾病的进展和治疗效果。
NACB关于肺癌标志物临床应用的指南虽然常见TM的单一检测对某一类型的肺癌特异度较高，但这对早期确诊肺癌是远远不够的，考虑TM的假阳性及假阴性，可联合多种TM，提高诊断的灵敏度和特异度。
题图来源：站酷海洛推荐阅读1.血气分析：史上最好记漫画图解！
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