SCI
29April
ReactivationoftheHedgehogpathwayinesophagealprogenitorsturnsonanembryonic-likeprogramtoinitiatecolumnarmetaplasia
VercauterenDrubbelAlizée,PirardSheleya,KinSimonetal.ReactivationoftheHedgehogpathwayinesophagealprogenitorsturnsonanembryonic-likeprogramtoinitiatecolumnarmetaplasia.[J].CellStemCell,,undefined:undefined.
Columnarmetaplasiaoftheesophagusisthemainriskfactorforesophagealadenocarcinoma.Thereisalackofevidencetodemonstratethatesophagealprogenitorscanbethesourceofcolumnarmetaplasia.Inthisstudy,usingtransgenicmousemodels,lineagetracing,single-cellRNAsequencing,andtranscriptomicandepigeneticprofiling,wefoundthattheactivationoftheHedgehogpathwayinesophagealcellsmodifiestheirdifferentiationstatusinvivo.Thisprocessinvolvesaninitialstepofdedifferentiationintoembryonic-likeesophagealprogenitors.Moreover,asubsetofthesecellsundergoesfullsquamous-to-columnarconversionandexpressesselectedintestinalmarkers.ThesemodificationsofcellfateareassociatedwithremodelingofthechromatinandtheappearanceofSox9.Usingaconditionalknockoutmouse,weshowthatSox9isrequiredforcolumnarconversionbutnotforthestepofdedifferentiation.Theseresultsprovideinsightintothemechanismsbywhichesophagealcellsmightinitiatecolumnarmetaplasia.
食管柱状化生是食管癌发生的主要危险因素。缺乏证据表明食道祖细胞可能是柱状化生的来源。在本研究中，我们通过转基因小鼠模型、谱系追踪、单细胞RNA测序以及转录组学和表观遗传学分析，发现在食管细胞中Hedgehog通路的激活会改变其体内分化状态。这一过程涉及到去分化为胚胎样食管祖细胞的第一步。此外，这些细胞的一个子集经历完整的鳞状到柱状转化，并表达选定的肠道标志物。这些细胞命运的改变与染色质重塑和Sox9的外观有关。通过条件敲除小鼠，我们发现Sox9在柱状柱状细胞转化中是必需的，但在去分化过程中则不需要。这些结果提供了食管细胞可能引发柱状化生的机制。
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