文献
今日分享一篇发表在JournalofCancerResearchandClinicalOncology杂志年5月刊的文献，通讯作者是中国国家癌症中心赫捷院士。
前言
食管癌仍然是全球最常见的恶性肿瘤之一，全球癌症发病率排名第八，癌症死亡率排名第六。值得注意的是，中国超过90%的食管癌是食管鳞癌(ESCC)，手术仍然是ESCC综合治疗中最重要的因素。尽管近几十年来食管癌治疗领域取得了前所未有的进展，但ESCC患者的预后仍然非常差。
近年来，多模式治疗已被证明是局部进展期、可手术切除的食管鳞癌的最佳治疗方案。目前主要采用两种新辅助治疗方法：新辅助化疗(NCT)和新辅助放化疗(NCRT)。根据CROSS试验和NEOCRTEC研究，食管鳞癌患者接受NCRT+食管切除术的获益明显大于单纯接受手术的患者。在OEO2和MAGIC研究中，与单独手术相比，NCT联合手术的5年总生存率(OS)分别提高了6%和13%。到目前为止，已经进行了三个随机对照试验来直接比较NCRT和NCT。其中两项食管鳞癌的随机对照试验中，比较了NCRT和NCT，发现OS获益没有差异。NeoRES试验表明，NCRT有更高的完全病理反应(pCR)率和R0切除率，但是对预后的影响不是很显著。
至少有5项荟萃分析直接比较了NCT和NCRT的疗效，但他们的结论并不一致。其中，部分食管鳞癌患者对NCRT反应较好，而NCT可能对食管腺癌效果更好。此外，有大量回顾性研究比较了NCRT和NCT的疗效。因此，目前在ESCC患者中还没有足够的证据来确定NCT或NCRT治疗哪种更加有益。本研究纳入中国国家癌症中心的数据，旨在探讨新辅助治疗的实践模式，评价食管鳞癌患者应用NCT或NCRT的短期和长期存活率差异。
摘要
目的
食管鳞癌(ESCC)新辅助治疗的最佳模式尚未明确。本研究比较了ESCC患者的新辅助化疗(NCT)和新辅助放化疗(NCRT)。
方法
回顾性收集-年于中国国家癌症中心行NCRT或NCT后食管切除术的ESCC患者资料。比较NCRT组和NCT组的长期生存、病理反应、围手术期死亡率和发病率。Cox比例风险模型和倾向评分匹配(PSM)被用来减少潜在的混淆造成的偏差。
结果
本研究中共纳入例ESCC患者，每组90例患者通过PSM确定。NCRT组的完全病理反应(pCR)率明显高于NCT组(PSM前:35.1%vs.6.0%;PSM后:38.9%vs.5.6%;P=0.)。两组间30天或90天死亡率具有可比性，但NCRT组术后住院时间更长(PSM前P=0.,PSM后P=0.)，术后并发症增多（PSM前P=0.,PSM后P=0.)，尤其是吻合口瘘发生率(PSM前P=0.,PSM治疗后P=0.)。未匹配组之间的5年总生存期(OS)(P=0.)和5年无复发生存期(RFS)(P=0.)无显著差异，但倾向评分匹配组倾向于NCRT(77.3%vs.61.3%；OSP=0.,77.8%vs.60.5%；RFSP=0.)。多因素分析显示PSM前后只有ypT和ypN分期是OS的独立预测因素(P0.05)。
结论
尽管NCRT与pCR率的显著升高有关，但NCRT组和NCT组的长期生存率无差异，比较这两种类型的ESCC新辅助治疗的前瞻性临床试验是有必要的。
讨论
对于食管癌患者，选择最合适的术前辅助治疗一直是一个有争议的话题，对于ESCC患者接受NCRT或NCT治疗的结果进行比较的研究非常有限。在这项研究中，我们应用中国国家癌症中心的数据，比较了经NCT和NCRT治疗的ESCC患者的临床病理特征和预后。结果显示，无论是在倾向匹配分析之前还是之后，NCRT和NCT组之间的RFS或OS均无显著差异。然而，接受NCRT治疗的患者获得了显著的病理缓解优势，包括肿瘤降期和更高的pCR率。此外，NCRT组术后住院时间明显长于NCT组，因为NCRT组术后并发症尤其是吻合口漏发生率更高。
迄今为止，至少有三项临床试验对NCT和NCRT进行了比较，他们的结论基本相同。一项在澳大利亚进行的随机试验直接比较了NCT与NCRT。虽然NCRT组R0切除率和病理反应率明显高于NCRT组，但中位OS无明显升高。一项多中心III期试验(POET)纳入例患者，在诱导化疗后随机纳入NCT组或NCRT组，结果发现NCRT组与NCT组相比pCR率显然更高(16.0%vs2.0%),NCRT组和5年的生存率更有优势趋势,但是差异无统计学意义(39.5%vs24.4%,P=0.)。另一项多中心III期试验(NeoRes)显示，NCRT患者的pCR率和完全切除率显著较高，淋巴结阳性率较低。然而，这些差异并未改善5年OS率(42.2%vs39.6%，P=0.60)或RFS率(38.9%vs33.0%，P=0.82)。值得注意的是，纳入这些临床试验的患者要么全部是腺癌患者，要么大部分是腺癌患者，三个临床试验中有两个因试验疗效未体现生存优势而提前终止。一些荟萃分析也比较了NCRT和NCT的随机临床试验。ESCC亚组分析显示，NCRT患者具有较高的5年OS率、R0切除率和pCR率。然而，研究之间的异质性较高或ESCC亚组样本量小，限制了研究结果的准确性。因此，对于ESCC中NCRT和NCT的比较研究非常有限。
先前发表的研究表明，接受新辅助治疗后pCR的患者与未达到pCR的患者相比，有更好的OS和RFS。然而，在达到pCR的患者亚组分析中，非匹配队列中接受NCRT的患者OS(P=0.)明显较差，但RFS(P=0.)明显较差。在倾向评分匹配队列中，NCRT组和NCT组之间的OS或RFS没有差异。这提出了一个有趣的问题，即为什么在我们的研究中，局部肿瘤反应没有转化为生存获益。这一现象可能有几种解释。首先，NCRT组短期内非癌症相关死亡的高数字可能阻碍了我们发现小的潜在生存优势的能力。我们的结果显示NCRT组非肿瘤相关死亡人数多于NCT组，但差异无统计学意义，这可能在一定程度上抵消了NCRT组的生存优势。这些结果与POET和NeoRes试验的结果一致，在这些试验中，NCRT组的围手术期死亡率有增加的趋势，第一年非癌症相关的死亡也有显著增加。其次，有学者推测，放疗虽然增加了ESCC的局部病理反应，但可能对其隐匿性系统性转移的控制效果较差。另一种可能性是，NCRT应用率明显低于NCT，尤其是对于未达到pCR的患者。Leng等人发现，pCR并不能保证治愈，并指出有pCR的患者需要接受辅助治疗。因此，进一步前瞻性分析，探讨接受这两种治疗策略的患者的长期生存应考虑辅助治疗的价值。
目前，大多数临床指南推荐新辅助治疗联合食管切除术治疗局部晚期食管癌。新辅助治疗除了可以改善患者预后外，还可以通过降低肿瘤分期来降低手术难度。然而，NCRT也会对手术产生不良影响，因为放射治疗导致组织粘连和脆性增加。我们的研究结果显示，NCRT组淋巴结切除少于15个的患者数量高于NCT组，这可能与术前放疗增加淋巴结切除术的复杂性有关。虽然淋巴结切除的数量被证明是一个负面的预后因素，但淋巴结清扫的数量在两个原始队列中，均与生存无关(OS:P=0.;RFS:P=0.)或倾向评分匹配队列(OS:P=0.;RFS:P=0.55)。
此外，与NCT相比，接受NCRT治疗的患者手术时间延长，出血更多，这也说明了放疗的副作用。先前发表的研究表明，放疗的剂量和类型与手术的复杂性和术后并发症直接相关。一项正在进行的随机临床试验(NCT)正在评估NCRT在可切除ESCC患者中的不同放射剂量。这项试验的结果可能有助于确定NCRT的理想辐射分布。值得注意的是，在我们的研究中，NCRT组术后并发症的发生，尤其是吻合口漏的发生明显多于NCT组。此外，在倾向评分匹配队列中，73.3%的NCRT患者接受了McKeown手术，而56.7%的NCT患者接受了McKeown手术。为了探讨吻合口漏发生率是否与NCRT有关，我们进一步在倾向评分匹配队列中对肿瘤定位与吻合口漏手术入路进行了亚组分析。我们的结果没有发现吻合口漏率与肿瘤位置(P=0.)或不同的手术方式(P=0.)显著相关。与我们的研究结果相似，Markar等也发现NCRT组吻合口漏更为常见。Chen等报道术前放化疗是食管癌术后出现吻合口漏的独立因素。一项纳入6项试验、例鳞状细胞癌的汇总分析也显示，NCRT组吻合口漏发生率明显高于NCT组。
编者
本研究结果可为食管鳞癌新辅助治疗方案中NCRT联合免疫治疗或NCT联合免疫治疗在临床试验设计时的选择提供指导。有必要开展更多的研究，以发展非侵入性方法来识别放射性敏感个体，并确定哪些人可能面临放射治疗副作用的最大风险。因此，在未来的前瞻性试验中，有必要对患者的两种术前治疗方式进行进一步的比较。扫