特别综述
本文是哥伦比亚大学JianwenQue教授发表在AnnualReviewofPhysiology题为“BMPSignalinginDevelopment,StemCells,andDiseasesoftheGastrointestinalTract”骨形态发生蛋白(BMP)途径对消化系统多个器官的形态发生至关重要。BMP信号异常也与胃肠道及相关器官疾病的发生和发展有关。最近利用动物模型、组织器官和人类多能干细胞进行的研究极大地扩展了我们对BMP在胃肠道器官发育和内稳态中所起作用的理解。很明显，BMP信号以组织特异性的方式调节胃肠道功能和疾病进展，包括干/祖细胞和炎症。在这篇综述中，我们讨论这些新发现，重点放在食道、胃和肠上。
INTRODUCTION
骨形态发生蛋白(BMPs)在半个世纪前被认为是诱导骨和软骨形成的关键因子。现在众所周知，BMP可以调节许多组织，包括肺、肾、胃肠(GI)和相关器官(1-4)。BMP调节多种细胞活动，如在不同组织器官中的增殖、分化和迁移。本文就BMP信号在胃肠道，特别是食管、胃和肠的发育、稳态和疾病中的作用进行综述。
THEBMPSIGNALINGPATHWAYBMP信号调控
CanonicalBMP/SMADSignalingBMP/SMAD信号转导
BMP属于肿瘤生长因子-β信号蛋白超家族，在大多数哺乳动物中存在超过12种BMP相关蛋白，包括BMP2/4/5/6/7/8/9/10、成骨蛋白-1(OP-1)和生长分化因子(GDF5-7)。转化生长因子-β家族成员与两种丝氨酸-苏氨酸激酶受体I型和II型受体(5、6)结合。在缺乏II型受体的情况下，BMP配体与I型受体结合，I型受体包括7个成员，激活素受体样激酶(ALK)1-7。II型受体的存在影响BMP与I型受体结合的特异性(7)。例如，BMP2和BMP4对ALK3(也称为BMPRIA)和ALK6(也称为BMPRIB)(8)有很高的亲和力。相比之下，BMP6和BMP7与ALK2结合较强，与ALK6结合较弱，BMP9和BMP10与ALK1和ALK2结合较弱(9-11)。此外，GDF5与ALK6结合，但不与其他I型受体结合(12)。已证实有三种II型受体与BMP结合，包括BMPRII和IIB型激活素受体(ActRII和ActRIIB)(13-16)。虽然BMPRII对BMP是相对特异的，但ActRII和ActRIIB也是激活素的信号受体(17)。
几篇优秀的综述(18-20)描述了BMP激活典型的BMP信号。简而言之，BMP配体与II型受体结合并磷酸化I型受体(21)，I型受体又在C末端的两个丝氨酸残基上招募并磷酸化受体Smads1、5和8(Smad1/5/8)(图1)。磷酸化受体Smad1/5/8(pSMAD1/5/8)可与普通SMAD(Smad4)形成复合物。这个SMAD复合体移位到细胞核，直接调控下游靶基因的转录，包括Id2(21)。BMP信号活性可被许多细胞外拮抗剂调节，包括noggin、chordin、follistatin、Tsg和DAN家族成员(Dan、Cer、Coco、Gremlin、USAG-1、skerostin)(22)。在细胞内，抑制性Smads，包括Smad6和Smad7，也可以通过与Smads形成失活的复合物，促进BMP受体的泛素化和降解，或直接与DNA结合抑制转录等机制对BMP信号进行负调控(23-27)。此外，SMAD转录活性的水平受细胞核中许多其他辅助激活因子和辅助抑制因子的调节(28)。
NoncanonicalBMPSignaling
除了SMAD介导的信号激活外，BMPs和转化生长因子-β还可以激活非规范信号，其中包括MAPK通路的激活。以前的研究表明，BMPRIA可以通过E3泛素蛋白连接酶X连锁的凋亡抑制因子(XIAP)与TAK1-TAB1复合物相连，从而激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPKKK)家族的成员TAK1(29-32)。进一步的研究表明，TAK1磷酸化并激活下游的MAPK，包括p38、ERK1/2和JNK(30，33)。因此，这些激酶的激活导致它们的核转位，其中它们磷酸化并激活ATF2、c-jun和c-fos来调节下游靶基因的转录(30，33-35)(图1)。
尽管我们对非规范的BMP通路如何参与胃肠道的发育和病理生物学知之甚少，但在遗传模型、器官培养和多潜能干细胞(PSC)分化方面的应用进展极大地促进了我们对胃肠道发育和病理生物学的理解。规范的BMP信号影响胃肠道发育和疾病过程的机制。在这篇综述中，我们聚焦于这些发现，并讨论规范的BMP信号如何参与上皮-间充质间充质的串话、炎症和胃肠道肿瘤的发生。
BMPSIGNALINGINTHEEARLYPATTERNINGOFTHEGASTROINTESTINALTRACT胃肠道早期的BMP信号转导
原肠胚后不久，在来自内胚层和周围中胚层的指示信号下，从内胚层建立原始肠管(36，37)。在小鼠的肠道中，这一发育事件发生在胚胎8.5-E9.0天，涉及许多信号分子，如Wnt、成纤维细胞生长因子(FGFs)、Noch、Hedgehog(HH)和BMPs(38-44)。这些形态原介导内胚层和中胚层之间的密切相互作用，最终将原始肠管指定为前肠、中肠和后肠(37)(图2)。随后，前肠产生食道和胃等器官，中肠产生除十二指肠上部外的大部分小肠，十二指肠上部起源于前肠。相比之下，大肠(结肠)由中肠和后肠(45，46)产生。
BMP信号是直接调节或与其他通路[如SonicHedgehog(SHH)，FGF]相互作用以控制内胚层规范的中心角色(38，46-48)。在表皮细胞中Bmpr1的缺失导致胃肠道形成失败，而神经外胚层扩张，这表明BMP信号是协调内胚层和外胚层模式所必需的(49)。遵循内胚层规范。BMP是抑制前肠而促进后肠形成所必需的。斑马鱼胚胎中的漩涡丢失(Bmp2bhomolog)增加了前肠区域，而损害了后肠。相反，chordero(BMP拮抗剂Chordin的同源物)的缺失减小了前肠的大小，同时扩大了后肠(50)。
BMPSIGNALINGINTISSUEDEVELOPMENTANDDISEASEOFTHEGASTROINTESTINALTRACT骨形态发生蛋白在组织发育和肠粘膜疾病中的信号传导
上皮-间充质的相互作用在进一步将肠道内胚层指定为不同的胃肠道器官方面继续发挥关键作用(51，52)。来自下层间充质的BMP与其他形态因子协调，促进前肠、中肠和后肠来源器官内上皮祖细胞的分化和成熟，以及它们各自的功能和细胞特性(52，53)。另一方面，骨形态发生蛋白对于围绕管子(54，55)不同节段的骨骼肌和平滑肌的发育也是必不可少的。出生后，BMP信号是维持组织内稳态所必需的，它的解除调控与肠道疾病(包括炎症和癌症)的发生有关。因为BMP信号在胃肠道的不同组织中扮演着不同的角色，在这一节中我们将讨论这些特定于组织的角色。我们特别