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何毅，张晓彬，刘智超，等．新辅助治疗后食管鳞状细胞癌患者术后6个月内复发分析[J]．中华外科杂志，，59（8）：-．
新辅助治疗后食管鳞状细胞癌患者术后6个月内复发分析
何毅 张晓彬 刘智超 * 李斌 华荣 孙益峰 郭旭峰 刘俊 李洪选 李志刚
｛医院 上海医院胸外科｝
我国多数食管癌患者就诊时处于局部进展期，单纯外科手术后复发、转移发生率较高，生存预后较差。来自欧洲的CROSS研究和中国的NEOCRTEC研究结果均证实新辅助放化疗可以改善外科患者的预后［1,2］，奠定了局部进展期食管癌的标准治疗模式。得益于这一治疗模式的普及，我国食管癌患者的总体5年生存率由20%上升至目前的30%［3］。然而，新辅助治疗并没有完全消除外科治疗后肿瘤复发风险，文献报道，此类患者的复发率仍为33.7%~35%，复发模式以血源性远处复发为主［4］。目前针对新辅助治疗联合手术后食管癌复发模式及预后因素的报道较少，对术后6个月内复发状况的描述更少。我们对接受新辅助治疗后行外科手术的食管鳞状细胞癌患者进行多因素分析，以期探讨术后6个月内肿瘤的复发模式和预后因素，为改进新辅助治疗策略提供证据。
资料与方法
一、一般资料回顾性分析年1月至年4月在我院完成新辅助治疗+外科手术的食管癌连续病例例。排除标准：（1）既往接受根治性放化疗；（2）肿瘤未完整切除；（3）颈段食管癌；（4）非三切口（左颈-右胸-腹部）手术；（5）非鳞状细胞癌；（6）术后30d内死亡；（7）资料缺失严重无法回溯。最终入组例患者，男性例，女性27例，年龄（63.0±7.1）岁（范围：43~76岁）。新辅助治疗前cTNM分期Ⅱ期3例，Ⅲ期例，Ⅳ期64例。开放手术16例，胸腔镜或机器人辅助下手术例。二、研究方法1.新辅助治疗：本研究中患者接受的新辅助治疗方案包括新辅助放化疗（CROSS方案）例，新辅助放化疗（非CROSS方案）26例，新辅助化疗27例，新辅助免疫加化疗16例。新辅助放化疗-CROSS方案：放疗靶区含食管癌病灶及转移淋巴结，总照射量为41.4Gy（采用常规分割1.8Gy/d，每周5d）共照射23次，从化疗第1天开始同步放疗。化疗：紫杉醇50mg/m2（体表面积，下同），联合卡铂2mg·ml?1·min?1，静脉滴注，第1、8、15、22和29天。放化疗结束4~6周后，如无禁忌证则行手术。新辅助放化疗-非CROSS方案：放疗靶区含食管病灶及转移淋巴结，总照射量为41.40Gy，共23次。化疗方案一：氟尿嘧啶mg/m2，第1~4天；顺铂25mg/m2，第1~3天；每4周重复，共行2周期。化疗方案二：泰素50mg/m2，顺铂25mg/m2，每周1次。放化疗结束4~6周后，如无禁忌证则行手术。新辅助化疗方案：氟尿嘧啶mg/m2，第1~4天；顺铂20mg/m2，第1~3天；每4周重复，共行2周期。新辅助免疫治疗加化疗：卡瑞利珠单抗mg，第1天；白蛋白紫杉醇mg/m2，第1、8、15天，卡铂的血药浓度-时间曲线下面积为5，第1天；共2周期。患者新辅助治疗前后常规行PET-CT评估肿瘤退缩和排除新发远处转移。对于行新辅助治疗后，肿瘤退缩导致常规活检病理学检查不能确定的患者，行bite-on-bite深挖活检评估。部分患者的纵隔及腹腔淋巴结通过超声胃镜下针吸淋巴结EUS/FNA穿刺活检。2.手术方法：手术技术参照文献［5］描述的方法。选择右胸-腹部-左颈三切口手术。首先于胸部游离食管并行纵隔淋巴结清扫；然后翻转平卧位，经腹游离胃，并行腹腔淋巴结清扫；之后行管状胃修剪，并在左颈与食管做吻合。对于胸上段食管癌或术前诊断颈部淋巴结转移的患者，我们将进行额外的颈部淋巴结清扫术。3.病理学评估：根据标准病理学程序检查切除的标本，按第8版食管癌分期系统进行病理学分期。检查内容包括肿瘤浸润深度、淋巴结受累、肿瘤最大径、远端和近端切缘、环周切缘、神经脉管侵犯。采用Chirieac标准进行新辅助治疗后肿瘤退缩分级评估，镜下无残余肿瘤为1级，1%~10%残余肿瘤为2级，11%~50%残余肿瘤为3级，50%残余肿瘤为4级［6］。本组患者肿瘤退缩分级1级65例，2级51例，3级17例，4级54例。全部患者中，原发肿瘤+淋巴结反应病理学结果ypT0N0期46例，ypT0N（+）期19例；接受CROSS方案的患者中，ypT0N0期25例，ypT0N（+）期15例。4.辅助治疗：根据患者术后病理学分期尤其是肿瘤侵犯深度、肿瘤退缩分级和淋巴结转移情况，以及患者个人治疗意愿选择辅助治疗。59例患者接受辅助治疗，包括化疗33例，放疗5例，放化疗6例，免疫治疗6例，其他方案9例。5.随访方法：于术后第1、3、6、12个月，术后2~3年内每6个月，此后每12个月进行随访，或者根据门诊要求进行随访。常规随访项目包括胸部和腹部CT、内镜检查、颈或腹部超声检查和肿瘤标志物。如常规检查提示复发可能，进一步行PET-CT和细针穿刺术。局部复发定义为吻合口或残余食管复发；区域性复发定义为手术切除区域和淋巴结清扫区域的复发；血源性复发转移定义为手术切除区域和淋巴结清扫区域以外器官的复发，如肺、肝和骨；合并复发转移为同时性区域复发联合血源性复发转移。三、统计学方法采用SPSS23.0统计学软件对数据进行分析。定量资料以xˉ±s表示，组间比较采用t检验。分类资料以频数和百分比表示，无序资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，有序资料采用秩和检验。术后6个月内复发预后因素的单因素分析中P0.2的因素纳入Logistic回归行多因素分析。以P0.05为差异有统计学意义。结果
一、新辅助治疗后的早期复发模式术后6个月内30例患者复发（16.0%，30/）；其中局部吻合口复发1例（3.3%，1/30）；区域性复发11例（36.7%，11/30），5例为颈部淋巴结复发（左锁骨上淋巴结、右锁骨上淋巴结、左锁骨上+右锁骨上淋巴结各1例，2例为电话随访告知颈部淋巴结复发），3例为纵隔淋巴结复发（左喉返神经旁淋巴结、隆突下淋巴结、隆突下+左主支气管旁淋巴结各1例），3例为腹腔淋巴结复发（腹腔干淋巴结、腹膜后淋巴结、肝胃间隙+腹膜后淋巴结各1例）；血源性复发转移13例（43.3%，13/30），4例为肺转移，3例为肝转移，1例为骨转移，5例为多器官转移；合并复发转移5例（16.7%，5/30），包括颈部淋巴结+肺2例，颈部淋巴结+肝1例，纵隔淋巴结+肺1例，纵隔淋巴结+第9胸椎旁淋巴结+骨1例。二、新辅助治疗后早期复发的预后因素分析将患者分为复发组（6个月内复发）和未复发组，单因素分析显示，两组新辅助治疗前T分期、术后病理T分期、术后病理环周切缘、肿瘤退缩分级和病理N分期存在差异（表1）。Logistic回归多因素分析结果显示，新辅助治疗前肿瘤T3~4期、病理N（+）期是新辅助治疗的食管癌患者术后6个月复发的独立预后因素（表2）。表1 例新辅助治疗后食管癌患者术后早期复发的单因素分析结果表2 例新辅助治疗后食管癌患者术后早期复发的多因素分析结果讨论
食管癌非常容易发生区域淋巴结转移和远处播散，文献报道的外科治疗后复发率为40%~50%［5,6］。尽管新辅助治疗联合根治性手术能够提高局部进展期食管癌的远期生存率，但复发率也仅能降至35%左右［2］。我国初诊的、尤其是接受新辅助治疗的食管癌患者多属于局部晚期患者，复发风险更高，以术后早期复发为典型特点。目前有学者