众所周知，抑酸药物是反流性食管炎（RE）患者重要且首选的治疗方案。从最早的H2受体拮抗剂（H2RA），到质子泵抑制剂（PPI），再到钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）类药物，抑酸药物已经历了三个不同时代。
富马酸伏诺拉生片（以下简称伏诺拉生）是国内首个获批RE初始治疗和维持治疗适应症的P-CAB。该类药物的问世为治疗RE，改善患者生活质量带来了全新的体验。
那么，P-CAB的抑酸原理是什么？
如何评价P-CAB的抑酸效果？
让我们一起来看看！
01P-CAB的抑酸原理
药物结构：P-CAB伏诺拉生母核结构为吡咯类衍生物[1]，在结构上明显区别于PPI类药物。
作用机制：伏诺拉生通过离子键和氢键与K+竞争质子泵上的结合位点，通过可逆性方式结合[1]。
结合的质子泵：伏诺拉生能够同时结合静息泵和活性泵[2]，这可以大大地削弱在治疗间歇期，因为静息泵重新进入到分泌膜中转化成活性泵对抑酸作用产生的抵消。这也是伏诺拉生在给药的第一天即能快速达到最大抑酸效果，以及对夜间酸分泌的良好作用的原因之一。
达峰时间（Tmax）：1.5～2h[3-4]。
静电屏障：伏诺拉生对质子泵TM1和TM2间环上的asp和asn还起着静电屏障的作用，阻止伏诺拉生的磺酰氧基退回分泌小管管腔中[2]，从而延迟其从质子泵上解离，使抑酸作用持久。
膜通透性：伏诺拉生为碱性化合物，侧链氨基部分pKa9.31：在pH值为7.4的环境中（与血浆pH值相似）细胞膜通透性好，可快速通过分泌小管膜[5]。
溶解性：伏诺拉生在pH值较宽的范围内能迅速溶解，保持良好的溶解性能[5]。
半抑制浓度（IC50）：0.μM[6]。若产生同样的抑制效果，IC50值越高，则代表与H+/K+-ATP酶的结合需要的浓度越高。已知抑制钾离子通道和Na+/K+-ATP酶的IC50分别为4.8μg/ml和超过10,nmol/L（pH7.5），是抑制H+/K+-ATP酶IC50的多倍。因此，治疗剂量的伏诺拉生不会对钾通道产生阻断作用，其只是以钾离子竞争的方式与H+/K+-ATP酶结合的抑酸药物。
酸活化药物：否。伏诺拉生无需餐前服用[5]，可以在一天中任意时间服用。
半衰期：半衰期长（～7.7h）[5]。可以有效控制RE患者的夜间症状。
酸性解离常数（PKa）：9.3[5]。更高的pKa值使伏诺拉生一旦暴露在酸环境中，便能够立即发生离子化并迅速聚集在酸性分泌小管中，离子型浓度是非离子型的一亿倍，从而抑制胃酸分泌。
酸稳定性：酸环境中稳定[5]。不需要制成肠溶制剂，伏诺拉生在胃酸环境中（pH1～2），至少可以稳定存在8h；使伏诺拉生在胃分泌小管的酸性环境中能持续抑制胃酸分泌。
02P-CAB治疗RE的抑酸效果如何？
RE作为胃食管反流病（GERD）中较为严重的一种类型，内镜下通常表现为食管远端黏膜破损，即食管糜烂和（或）食管溃疡。因此，症状缓解、黏膜愈合、预防复发均是RE的重要治疗目标。
RE治疗的最佳抑酸水平和时限是pH＞4，持续18小时以上[7]。因此，在评价RE达标治疗时，胃内pH4HTR（pH4Holdingtimeratio，即pH4的持续时间占比）成为了临床最常用的一个客观指标，已被证明与RE的初始治疗目标相关[8]。根据数据模型推算，24h胃内pH4HTR≥90%4周后或24hpH4HTR≥75%8周后，愈合率预计达%[4]。
但目前，大量研究显示，采用PPI治疗，24h胃内pH4的HTR均不能达到75%[9-12]。
一项来自韩国的随机、双盲的临床试验数据显示，目前用于RE患者初始治疗的P-CAB替戈拉生50mgQD第一天胃内24hpH4HTR为48.9%[13]。
而伏诺拉生20mgQD第一天即可使胃内24hpH4HTR75%[3]。
由以上可知，抑酸药物的抑酸效果与多方面的因素相关，例如半衰期，pKa，药物富集浓度，Tmax等。只有综合这些因素，才能够更全面的评价抑酸药物的效果，为患者带来更优的治疗效果。
文末小调研
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参考文献
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